Degenerazione maculare senile: scoperto nuovo potenziale meccanismo

Degenerazione maculare-Immagini microscopiche di mini-retine cresciute in laboratorio, i cosiddetti organoidi della retina umana. L’immagine a sinistra mostra una sezione di un organoide sano (controllo), mentre l’immagine a destra mostra una sezione organoide con alterazioni patologiche. A destra, c’è una massiccia perdita di neuroni fotorecettori contrassegnati in verde. Il colore rosso mostra le cellule gliali patologiche di Müller che non sono presenti nel controllo sano. Credito: Völkner et al., Nat. Comm., 2022.

Le cellule visive nella retina umana possono non semplicemente morire in alcune malattie, ma vengono prima trasportate meccanicamente fuori dalla retina, secondo gli scienziati del Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) e del Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD) della TU Dresden.

Per la loro ricerca, hanno utilizzato retine umane in miniatura prodotte in laboratorio, i cosiddetti organoidi. Nel nuovo numero della rivista Nature Communications, i ricercatori riportano la loro scoperta, che apre la strada ad approcci di ricerca completamente nuovi, soprattutto in relazione alla degenerazione maculare senile (AMD).

“Questo principio, noto come estrusione cellulare, non è stato ancora studiato nelle malattie neurodegenerative“, afferma il Prof. Mike Karl, che dirige il gruppo di ricerca. AMD è la principale causa di cecità e grave disabilità visiva in Germania. Si stima che un quarto delle persone di età superiore ai 60 anni soffra di AMD. La macula è una regione speciale all’interno della retina umana che è necessaria, tra le altre cose, per la visione dei colori ad alta risoluzione. Nell’AMD, migliaia di cellule visive sensibili alla luce, le cosiddette cellule fotorecettrici, si perdono nella macula.

“Questo è stato il punto di partenza del nostro progetto di ricerca: abbiamo osservato che i fotorecettori sono persi, ma non siamo riusciti a rilevare alcuna morte cellulare nella retina“, spiega Mike Karl, che conduce ricerche presso il sito di Dresda del DZNE e del CRTD presso la TU Dresda. “La metà di tutti i fotorecettori è scomparsa dall’organoide retinico entro dieci giorni, ma ovviamente non sono morti nella retina. Questo ci ha incuriosito“.

Per i ricercatori – sono stati coinvolti il ​​DZNE e il CRTD, così come il Centro Helmholtz per la ricerca ambientale (UFZ) – è iniziata un’elaborata ricerca delle cause. Questo li ha portati a uno studio del 2012: Jody Rosenblatt del King’s College di Londra è stato il primo a descrivere l’estrusione delle cellule viventi, l’espulsione meccanica delle cellule dagli epiteli.

Le cellule così estruse poi muoiono solo in successione. Rosenblatt ha dimostrato questo meccanismo in semplici cellule epiteliali del rene. Mike Karl e il suo team hanno ora dimostrato nel loro lavoro pionieristico che questa estrusione può essere innescata anche nella retina molto più complessa, costituita da diversi tipi di cellule e porta alla neurodegenerazione. È interessante notare che questa estrusione cellulare potrebbe spiegare le cellule periferiche che sono state precedentemente riportate nell’invecchiamento e nella retina malata di pazienti con AMD e altre malattie, ma non sono state studiate in dettaglio fino ad ora.

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I ricercatori hanno utilizzato una tecnica che avevano sviluppato in precedenza: hanno lavorato con i cosiddetti organoidi retinici, un modello tridimensionale simile a un organo della retina umana cresciuto da cellule staminali umane in laboratorio. Questi organoidi forniscono alcune caratteristiche della macula umana. Il team ha scoperto che due sostanze precedentemente descritte in varie malattie neurodegenerative, le proteine ​​HBEGF e TNF, sono sufficienti per innescare la degenerazione nell’organoide retinico e causare la degenrazione maculare.

Durante questo processo, i ricercatori hanno filmato gli organoidi in tempo reale mediante il cosiddetto live imaging, considerato il gold standard per il tracciamento cellulare. “Siamo stati in grado di catturare la degenerazione dei fotorecettori attraverso l’estrusione cellulare in laboratorio”, afferma Mike Karl. Gli scienziati hanno scoperto che questa estrusione è innescata dall’attivazione della proteina PIEZO1, un sensore per le forze biomeccaniche.

Che la biomeccanica possa svolgere un ruolo più importante nella degenerazione retinica è una nuova scoperta. “La retina non è nota per essere un tessuto biomeccanicamente attivo come un muscolo. Era noto che le malattie del sistema nervoso sono associate a cambiamenti nella forma delle cellule, ma fino a che punto sono coinvolti i regolatori biomeccanici non è stato ancora studiato in dettaglio“, dice Karl.

Grazie agli organoidi, lui e il suo team sono stati in grado di osservare i processi in modo accelerato, per così dire: mentre ci vogliono diversi anni o addirittura decenni prima che i fotorecettori scompaiano nei pazienti, un tale processo potrebbe ora essere riprodotto in laboratorio in appena 40 giorni. Nella fase successiva, i ricercatori vogliono ora scoprire se questo meccanismo si verifica nei pazienti umani allo stesso modo degli organoidi. I risultati iniziali suggeriscono che questo potrebbe essere lo stesso meccanismo, ma mancano ancora prove.

Nel loro studio, i ricercatori di Dresda hanno anche scoperto che gli agenti farmacologici potrebbero impedire l’estrusione in un contesto sperimentale nel loro modello. Hanno usato uno speciale veleno di serpente per bloccare il meccanosensore PIEZO1 sulle cellule. Di conseguenza, non solo i fotorecettori non sono stati espulsi, ma sono stati prevenuti ulteriori cambiamenti patologici nella retina. “Questo dà speranza per lo sviluppo di futuri trattamenti preventivi e terapeutici per malattie neurodegenerative complesse come l’AMD”, afferma Mike Karl.

Fonte:Nature