Degenerazione maculare-Immagine Credit Public Domain-
Uno studio del National Eye Institute (NEI) ha identificato rare varianti genetiche che potrebbero indicare uno dei meccanismi generali che guidano la degenerazione maculare legata all’età (AMD), una causa comune di perdita della vista negli anziani.
Le varianti generano proteine malformate che alterano la stabilità del complesso di attacco alla membrana (MAC), che può determinare una risposta infiammatoria cronica nella retina. I risultati, pubblicati sulla rivista iScience, indicano MAC come un potenziale bersaglio terapeutico per rallentare o prevenire lo sviluppo dell’AMD. NEI fa parte dei National Institutes of Health.
“Il MAC è composto da un complesso di quattro proteine del complemento (C5b, C6, C7 e C8) che si legano alla superficie esterna della membrana plasmatica e da molte copie di una quinta proteina (C9) che si uniscono l’una all’altra formando un anello nella membrana”.
Ci sono molte varianti genetiche conosciute che aumentano o riducono il rischio di un individuo di contrarre l’AMD; tuttavia, il contributo di ciascuno di questi cambiamenti genetici all’AMD è piccolo.
Per scoprire varianti genetiche – e proteine - con un legame diretto con la malattia, Anand Swaroop, Ph.D., capo del laboratorio di neurobiologia, neurodegenerazione e riparazione del NEI e autore principale dello studio, ha intrapreso una collaborazione con Michael Klein, MD, uno dei principali clinici AMD presso l’Oregon Health Sciences University (OHSU), Portland. Klein ha raccolto informazioni cliniche da centinaia di pazienti, nonché famiglie con un numero elevato di individui con AMD.
Swaroop, Klein e colleghi hanno cercato famiglie portatrici di varianti molto rare che causano AMD, in cui l’effetto della variante genetica è molto forte e in cui la variante influenza direttamente la struttura e la funzione delle proteine. Questo tipo di variante rara può rivelare la causa principale della malattia.
“Mentre sapevamo di molte varianti genetiche che influenzano il rischio di AMD, solo poche hanno indicato direttamente alterazioni proteiche che possono causare la condizione“, ha detto Swaroop. “Osservando famiglie numerose con varianti ultra rare che seguono da vicino la malattia attraverso le generazioni, abbiamo trovato due proteine che potrebbero essere direttamente la forza trainante della patologia AMD nei pazienti affetti. Queste proteine potrebbero essere bersagli per farmaci futuri”.
Mentre attualmente esistono alcuni trattamenti per rallentare la perdita della vista per le persone con la forma umida di AMD, non esiste alcun trattamento per la maggior parte dei pazienti e nessuna cura per la degenerazione maculare.
Swaroop, Klein e colleghi hanno scoperto che in quattro famiglie, gli individui con AMD hanno mutazioni in una delle due proteine che formano un’estremità della membrana MAC: C8-alfa e C8-beta. Il team ha scoperto che le varianti delle quattro famiglie AMD hanno tutte influenzato la capacità delle proteine C8 di aderire l’una all’altra, il che potrebbe alterare il comportamento di MAC nella retina dell’occhio.
MAC forma un poro circolare, chiuso ad un’estremità dalle proteine C8; il poro MAC consente il flusso di ioni attraverso la membrana esterna delle cellule. Questo poro è il passaggio finale della “cascata del complemento”, una parte del sistema immunitario che aiuta il corpo a difendersi dagli agenti patogeni. Sebbene inizialmente gli scienziati pensassero che l’unica funzione di MAC fosse quella di inserirsi nelle membrane cellulari batteriche e uccidere l’agente patogeno, prove più recenti mostrano che MAC svolge un ruolo complesso nella regolazione dei processi infiammatori nei tessuti come la retina.
Vedi anche:Degenerazione maculare: nuovo modo per prevenire le cause
I dati genetici degli studi sulle malattie oculari legate all’età del NEI hanno suggerito ruoli per le proteine C8, così come per altre proteine più in alto nella cascata del complemento, nell’AMD. Poiché MAC è il passaggio finale nella cascata del complemento, le varianti che interessano una qualsiasi delle proteine del complemento possono incanalarsi verso il basso per alterare la funzione del MAC. I ricercatori ritengono che MAC stabile troppo o troppo poco nella retina possa portare a un’infiammazione distruttiva, che a sua volta guida la progressione dell’AMD.
“Il sistema del complemento è una cascata enzimatica che partecipa al processo di difesa contro le infezioni. Molte proteine del complemento sono presenti nel siero come precursori enzimatici inattivi (zimogeni); altre si trovano sulla superficie delle cellule. Il sistema del complemento collega l’ immunità innata e quella acquisita”.
Immagine: il complesso di attacco alla membrana del complemento è un poro che si inserisce nella membrana cellulare. Il complesso è formato da un massimo di 18 subunità C9 (viola), le subunità C5, C6 e C7 (varie sfumature di verde) e le subunità C8-alfa, C8-beta e C8-gamma (sfumature di rosso). Le viste laterali (a sinistra) e dall’alto (al centro) mostrano la configurazione a rondelle divise del complesso. Le subunità C8 legano l’anello C9 con il resto del complesso. Mutazioni ultra rare (a destra, raffigurate in giallo) in C8-alfa all’arginina 444 e in C8-beta all’acido aspartico residuo 382 sembrano stabilizzare o destabilizzare il complesso di attacco della membrana. I cambiamenti nella stabilità del complesso di attacco alla membrana possono portare a un’infiammazione cronica della retina ecausare la degenerazione maculare. Credito: National Eye Institute, NIH-
“Dato che MAC è la fine del percorso del complemento del sistema immunitario, e poiché esiste un legame così forte tra queste varianti rare e la malattia, pensiamo che prenderlo di mira possa essere una strategia più efficace per controllare l’AMD“, ha affermato Swaroop. “Con un farmaco a piccola molecola, potremmo essere in grado di controllare la forza con cui il MAC guida l’infiammazione e da lì rallentare la progressione dell’AMD”.
Fonte:NIH
