CRISPR migliora l’immunoterapia del cancro

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L’anno scorso, la Food and Drug Administration ha approvato le prime immunoterapie cellulari per il trattamento del cancro. Queste terapie comportano la raccolta delle cellule immunitarie di un paziente – chiamate cellule T. Esse attaccano specifici tumori del sangue, come la leucemia linfoblastica acuta e il linfoma non-Hodgkin.

Ma finora, queste immunoterapie delle cellule T – chiamate cellule CAR-T – non possono essere utilizzate se le cellule T stesse sono cancerose.  Anche se le cellule T sovralimentate possono uccidere le cellule T cancerose, possono anche uccidersi a vicenda perché si assomigliano così tanto l’un l’altra.

Gli scienziati della Scuola di Medicina dell’Università di Washington a St. Louis hanno ora utilizzato la tecnologia di modifica dei geni CRISPR per ingegnerizzare le cellule T umane affinchè possano attaccare i tumori “senza soccombere al fuoco amico”.

Lo studio che valuta l’approccio nei topi appare online nella rivista Leukemia .

I ricercatori hanno anche progettato delle cellule T che permettono di utilizzare le cellule T di ogni donatore. Non è richiesto un donatore “abbinato” con immunità simile al ricevente e nemmeno sono richieste le cellule T del paziente, il che è importante per l’ovvia ragione: molte delle cellule T del paziente sono cancerose.

( Vedi anche:Per la prima volta un video cattura CRISPR/Cas9 in azione).

“Le cellule T cancerose e le cellule T sane hanno esattamente la stessa proteina – CD7 – sulle loro superfici”, ha detto l’autore senior John F. DiPersio che ha collaborato con  Virginia E. e Sam J. Golman Professore di Oncologia.

Il team di Di Persio ha inizialmente creato una nuova strategia CAR-T mirata a CD7, consentendo il targeting e l’uccisione di tutte le cellule con CD7 in superficie.

“Ma se programmiamo le cellule T con target per CD7, le cellule cancerose si attaccherebbero l’un l’altra, minando così questo approccio”, ha detto Di Persio. “Per prevenire questo fratricidio tra cellule T, abbiamo usato la modifica del gene CRISPR / Cas9 per rimuovere il CD7 dalle cellule T sane, in modo che non portassero più il bersaglio a differenza delle cellule tumorali”.

Di Persio, che cura i pazienti al Siteman Cancer Center della Washington University School of Medicine e al Barnes-Jewish Hospital ed i suoi colleghi hanno anche usato il gene CRISPR per eliminare simultaneamente la capacità delle cellule T terapeutiche di vedere i tessuti sani come estranei.

Per fare questo, i ricercatori hanno eliminato geneticamente la subunità alfa del recettore delle cellule T (TCRa). In questo modo, i linfociti T di qualsiasi donatore normale possono essere utilizzati senza il rischio di tossicità potenzialmente letale come la malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule T attaccano gli organi del ricevente, causando talvolta la morte. Questo nuovo approccio può anche avere vaste implicazioni consentendo l’uso di cellule T terapeutiche da qualsiasi donatore sano. Le cellule T sane potrebbero essere raccolte in anticipo e conservate per qualsiasi paziente con una neoplasia delle cellule T recidivata.

“Abbiamo modificato geneticamente queste cellule T in modo che non siano in grado di causare la malattia del trapianto contro l’ospite, ma possono comunque uccidere le cellule cancerose“, ha spiegato il primo autore dello studio Matthew L. Cooper, Prof. di Medicina. “Un ulteriore vantaggio di questo approccio è che un paziente potrebbe ricevere questa terapia molto più rapidamente dopo la diagnosi: non avremmo bisogno di raccogliere le cellule T del paziente e quindi modificarle, il che richiede tempo. Potremmo raccogliere cellule T da qualsiasi donatore sano e avere le cellule T modificate geneticamente pronte in anticipo, una strategia chiamata terapia cellulare CAR-T “pronta all’uso“.

I ricercatori hanno dimostrato che questo approccio è efficace nei modelli di topi con leucemia linfoblastica acuta delle cellule T (T-ALL) prelevata dai pazienti. I topi trattati con le cellule T geneticamente modificate indirizzate a CD7 sono sopravvissuti fino a 65 giorni, rispetto a 31 giorni di un gruppo di confronto che ha ricevuto cellule T ingegnerizzate che bersagliavano una proteina diversa. I ricercatori non hanno inoltre, trovato alcuna evidenza di malattia da trapianto contro l’ospite, nei topi che hanno ricevuto cellule T prive del meccanismo molecolare che vede i tessuti sani come estranei. Hanno anche scoperto che le cellule T terapeutiche sono rimaste nel sangue per almeno sei settimane dopo l’iniezione iniziale, suggerendo che potrebberio tornare in campo per uccidere di nuovo le cellule T cancerose che eventualmnete potrebbero ritornare.

“Le neoplasie delle cellule T rappresentano una classe di tumori del sangue devastanti con alti tassi di recidiva e morte nei bambini e negli adulti affetti dalla malattia”, ha detto Cooper. “Nel tentativo di sviluppare la prima terapia mirata clinicamente valida per questo tipo di cancro, stiamo aumentando la produzione delle nostre cellule CAR-T modificate geneticamente per le sperimentazioni cliniche, che speriamo di completare al Siteman Cancer Center”.

Fonte: Washington University School of Medicine in St. Louise