Carcinoma mammario triplo negativo-immagine credit: Baylor College of Medicine
La perdita di una copia del gene della DNA ligasi I (LIG1) nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) con mutazioni del gene TP53 conferisce resistenza alla chemioterapia, ma i ricercatori del Baylor College of Medicine e delle istituzioni collaboratrici hanno identificato una vulnerabilità in queste cellule e l’hanno sfruttata a proprio vantaggio. Il team ha individuato i meccanismi molecolari alla base della resistenza al platino, che sono stati neutralizzati con combinazioni di farmaci disponibili per ridurre la crescita tumorale in modelli animali. Questo lavoro evidenzia anche lo stato di LIG1 come fattore di stratificazione dei pazienti per gli studi clinici in corso e futuri.
Lo studio è stato pubblicato su Molecular Cancer Therapeutics.
“Ci siamo concentrati sui meccanismi di riparazione del DNA attivati dalla perdita di LIG1 nei modelli con mutazione di TP53 per identificare un punto debole terapeutico nel carcinoma mammario triplo negativo resistente alla chemioterapia”, ha affermato la prima autrice Anh M. Tran-Huynh, dottoranda presso il laboratorio di Anurag. “Sulla base di evidenze scientifiche, abbiamo inizialmente esaminato l’inibizione di PARP testando farmaci approvati dalla FDA che bloccano gli enzimi PARP coinvolti nella riparazione del DNA danneggiato. Gli inibitori di PARP hanno mostrato un’attività modesta nei nostri modelli con perdita di LIG1.“
Successivamente, il team ha collaborato con il Dr. Christopher Lord e il Dr. Andrew Tutt presso l’Institute of Cancer Research di Londra per testare gli inibitori di PARP in combinazione con 120 inibitori della risposta al danno del DNA. “Siamo stati entusiasti di osservare che la combinazione di Olaparib, un inibitore di PARP e Ceralasertib, un inibitore di ATR, era significativamente più efficace di ciascun farmaco da solo nelle linee cellulari con mutazione di TP53/perdita di LIG1, così come nei modelli animali“, ha affermato Tran-Huynh.
“Per me, l’aspetto più entusiasmante di questo studio è stato l’approccio multidisciplinare che ci ha permesso di identificare una nuova terapia per questi tumori TNBC difficili da trattare“, ha affermato Anurag. “Abbiamo iniziato identificando la perdita di LIG1 come marcatore di resistenza alla chemioterapia, inizialmente un dato negativo per le pazienti affette da TNBC. La domanda era se fossimo in grado di sfruttare questa scoperta per identificare una strategia di trattamento clinicamente valida per questi TNBC ad alto rischio. Ora abbiamo identificato una combinazione di farmaci con il potenziale di migliorare gli esiti per queste pazienti“.
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È importante sottolineare che gli autori auspicano che LIG1 possa essere utilizzato come biomarcatore per identificare le pazienti affette da tumore al seno triplo negativo (TNBC) idonee a questa terapia combinata in futuri studi clinici. “Determinare i livelli di LIG1 nel tumore al seno di una paziente prima della terapia può fornire informazioni utili per le decisioni terapeutiche”, ha affermato Anurag. “Se i livelli di LIG1 nel tumore sono bassi, la paziente è probabilmente una buona candidata per la terapia combinata“.
“Dopo l’enorme successo ottenuto con l’inibizione di PARP, una strategia che inibisce la riparazione del DNA, il settore ha incontrato difficoltà nonostante lo sviluppo di un ampio repertorio di farmaci contro bersagli alternativi”, ha affermato il Dott. Matthew Ellis, coautore corrispondente e professore ospite presso l’Università Statale di Campinas, San Paolo, Brasile. “L’efficacia degli inibitori di PARP nei tumori con deficit di BRCA1 e BRCA2 ci ha insegnato che un approccio meccanicistico è fondamentale. La perdita di LIG1 appare quindi promettente come biomarcatore predittivo per le combinazioni di inibitori di ATR/PARP“.
Fonte: Molecular Cancer Therapeutics