(Carcinoma fibrolamellare-Immagine Credit Public Domain).
Essendo un cancro al fegato raro e letale che danneggia in modo sproporzionato i giovani adulti, il carcinoma fibrolamellare è quasi incurabile. La chirurgia può rimuovere il tumore, ma nessuna terapia esistente è in grado di tenere a freno il cancro una volta che inizia a diffondersi in tutto il corpo.
Ora, un nuovo studio dimostra che i tumori fibrolamellari necessitano di una specifica mutazione per prosperare e che impedire l’attività dell’oncogene mutato riduce la crescita del tumore nei topi. I risultati dello studio, pubblicati su Clinical Cancer Research, evidenziano un promettente target farmacologico per una malattia intrattabile e potrebbero portare a nuove terapie.
“Questa mutazione non solo avvia il tumore, ma lo spinge in avanti: il tumore ne è essenzialmente dipendente“, afferma Christoph Neumayer, primo autore dello studio e studente laureato nel laboratorio di Sanford M. Simon presso la Rockefeller University. “Abbiamo trovato l’obiettivo farmacologico perfetto”.
L’attuale studio si basa sul lavoro iniziato poco dopo che alla figlia di Simon, Elana, è stato diagnosticato un carcinoma fibrolamellare all’età di 12 anni. Nel 2014, la giovane Simon ha collaborato con suo padre per sequenziare i genomi del tumore fibrolamellare di 15 pazienti. Spiccava una mutazione, comune a ciascuno dei pazienti. “I genomi erano estremamente puliti con un’eccezione: una mutazione che fondeva due geni insieme, nota come oncogene di fusione”, afferma Sanford Simon.
Simon e colleghi hanno successivamente progettato questo oncogene di fusione nei topi e hanno dimostrato che potrebbe portare alla crescita del tumore. “Il tumore nei topi sembrava esattamente come il tumore negli esseri umani”, dice Simon. “Entro il 2017, sapevamo che questo gene di fusione era tutto ciò di cui avevamo bisogno per innescare il cancro”.
Ma non è chiaro se il gene di fusione sarebbe un buon bersaglio per i farmaci. Uno dei problemi era che questo particolare oncogene è ciò che gli sviluppatori di farmaci spesso chiamano “irriducibile”. Il DNA dell’oncogene è leggermente diverso in ogni paziente, mentre la proteina prodotta dal DNA, che è la stessa in tutti i pazienti, è molto simile alla proteina sana. In parole povere, una terapia mirata al DNA dell’oncogene mancherebbe il bersaglio, mentre una mirata alla proteina danneggerebbe l’intero organismo.
Neumayer sperava di aggirare questo problema prendendo di mira l’mRNA dell’oncogene, un intermediario tra il DNA e la proteina. L’mRNA è similmente anormale in tutti i pazienti, ma abbastanza diverso dall’mRNA sano che un farmaco potrebbe bersagliare senza causare danni collaterali.
Tuttavia, le preoccupazioni persistenti sono rimaste. E se il laboratorio sviluppasse una terapia per colpire l’mRNA, solo per scoprire che un tumore in corso potrebbe continuare a crescere senza l’oncogene? Questo stesso problema aveva fatto deragliare i precedenti tentativi di trattare i tumori del polmone e del colon associati all’oncogene KRAS. Dopo aver bloccato l’oncogene, i ricercatori sono rimasti sgomenti nello scoprire che anche i tumori dipendenti dal KRAS possono semplicemente evolversi per crescere senza di esso.
“Solo perché un oncogene avvia un tumore non significa che l’oncogene sia un buon bersaglio farmacologico o necessario per la crescita del tumore”, afferma Neumayer. “Dovevamo prima capire se le cellule tumorali fibrolamellari sarebbero morte se avessimo rimosso l’oncogene, o semplicemente mutate e fuggite”.
Verso un trattamento
Ma c’era ancora speranza. Simon, Neumayer e colleghi sapevano che i farmaci mirati a un altro oncogene di fusione legato al cancro, noto come BCR-ABL, erano sufficienti per sradicare completamente alcuni tumori del sangue. Quindi hanno deciso di determinare se prendere di mira l’oncogene dietro il carcinoma fibrolamellare, noto come DNAJB1-PRKACA, ridurrebbe la crescita del tumore nei topi.
Dopo aver testato diverse piccole molecole candidate su cellule tumorali umane, il team ha optato per un particolare shRNA che si è dimostrato più efficace contro l’oncogene. Gli shRNA sono brevi sequenze di RNA che si piegano a forma di forcina e possono essere ingegnerizzate per colpire l’mRNA. Quando i ricercatori hanno utilizzato questo shRNA per trattare i tumori fibrolamellari nei topi, la terapia ha interrotto completamente la crescita del tumore e ha causato la riduzione o la scomparsa di molti tumori.
“Questo dimostra che l’oncogene di fusione non è solo necessario per innescare il carcinoma fibrolamellare, ma anche per mantenerne la crescita: se ci si sbarazza del gene, le cellule tumorali muoiono“, afferma Simon. “Il target del gene di fusione potrebbe quindi essere un potente approccio al trattamento di questo cancro, così come di altri tumori guidati dai geni di fusione“. In effetti, molti tumori pediatrici (alcuni dei quali sono considerati non farmacologici) comportano mutazioni altrettanto onnipresenti che fondono due geni insieme.
Il team sta ora lavorando per perfezionare il suo shRNA in una molecola simile a un farmaco. “Abbiamo ottimi risultati preliminari”, afferma Neumayer. “E se mostriamo che il target dell’mRNA funziona nel fibrolamellare, ciò potrebbe ispirare altri a perseguire i geni di fusione che guidano anche altri tumori“.
Fonte:Clinical Cancer Research
