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Malattia genetica rara e mortale trattata con successo in utero per la prima volta

(Malattia genetica rara-Immagine: paziente Ayla Bashir. Credito: Università della California, San Francisco).

Utilizzando un protocollo sviluppato presso la UC San Francisco, i medici hanno trattato con successo per la prima volta un feto con una malattia genetica devastante e il bambino ora sta prosperando come un bambino normale, secondo un caso di studio pubblicato nel New England Journal of Medicine.

“Questo trattamento espande il repertorio di terapie fetali in una nuova direzione”, ha affermato il co-senior e autore corrispondente Tippi MacKenzie, MD, chirurgo pediatrico presso l’UCSF Benioff Children’s Hospitals, co-Direttore del Center for Maternal-Fetal Precision Medicine dell’UCSF e Direttore dell’Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research. “Man mano che nuovi trattamenti diventano disponibili per i bambini con malattie genetiche, stiamo sviluppando protocolli per applicarli prima della nascita”.

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Il disturbo del bambino, la malattia di Pompe a esordio infantile, è una delle numerose malattie da accumulo lisosomiale che iniziano a causare gravi danni agli organi principali, come il cuore, prima della nascita. Avviando la terapia enzimatica sostitutiva durante lo sviluppo fetale, i medici miravano a risultati migliori rispetto a quelli tipici del trattamento post-parto, esiti che possono includere morte nella prima infanzia, tono muscolare molto basso o dipendenza dal ventilatore.

Dopo sei trattamenti sostitutivi enzimatici prenatali presso l’Ospedale di Ottawa, la bambina, Ayla, è nata a termine. Sta ricevendo una terapia enzimatica postnatale presso CHEO (un Ospedale pediatrico e un centro di ricerca a Ottawa, in Canada), e sta bene a 16 mesi di età. Ha una normale funzione cardiaca e motoria e sta raggiungendo le tappe dello sviluppo.

“Quando abbiamo avuto Ayla, non sapevamo se sarebbe stata in grado di camminare”, ha detto Zahid Bashir, il padre di Ayla. “Non sapevamo se sarebbe stata in grado di parlare. Non sapevamo se sarebbe stata in grado di mangiare. Non sapevamo se sarebbe stata in grado di ridere. Quindi, mentre la malattia colpisce ciascuna dei queste pietre miliari, continuiamo ùa essere stupiti dai suoi progressi. A volte diamo per scontato questo risultato, ma la maggior parte delle volte siamo abbastanza consapevoli che è un miracolo”.

Credito: Università della California, San Francisco

Un trionfo della collaborazione

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Il successo del trattamento è frutto della collaborazione tra UCSF, dove si sta realizzando una sperimentazione clinica in corso sul trattamento; CHEO e The Ottawa Hospital, dove la piccola è stata diagnosticata e curata e la Duke University, sede dei massimi esperti mondiali sulla malattia di Pompe.  

“Avevamo davvero bisogno di questo gruppo multidisciplinare di persone per offrire la loro profonda esperienza a tutti gli aspetti dell’assistenza”, ha affermato MacKenzie, che detiene una cattedra Benioff UCSF in salute dei bambini e una cattedra distinto John G. Bowes in biologia delle cellule staminali e dei tessuti. “La terapia enzimatica sostitutiva è una nuova frontiera nel campo della terapia fetale; è stato emozionante vederla crescere da un progetto di ricerca nel mio laboratorio ad un impatto sul risultato finale di questa famiglia. L’UCSF è considerata il luogo di nascita della chirurgia fetale, ed è è un privilegio speciale per noi continuare ad espandere le tecnologie e i trattamenti disponibili per aiutare le famiglie che devono affrontare una diagnosi difficile durante la gravidanza”.

In circostanze normali, la famiglia del paziente si sarebbe recata all’UCSF Benioff Children’s Hospital Fetal Treatment Center per partecipare alla sperimentazione clinica. Quando le restrizioni del COVID-19 hanno reso impossibili i viaggi internazionali, gli esperti dei due Ospedali canadesi e dei due americani hanno incontrato la famiglia in gruppo tramite video per discutere le alternative. L’UCSF ha condiviso il protocollo di trattamento con il team di Ottawa, dove vive la famiglia. Durante tutto il processo, l’intero team si è riunito settimanalmente tramite video per discutere della salute della madre e del feto e per monitorare la risposta al trattamento.

“Trattiamo i nostri pazienti fetali utilizzando la terapia intrauterina da oltre 30 anni”, ha affermato Karen Fung-Kee-Fung, MD, specialista in medicina materno-fetale della famiglia presso l’ospedale di Ottawa e Professore di ostetricia e ginecologia presso l’Università di Ottawa . “L’emergere di un nuovo trattamento medico per alleviare il peso della malattia di Pompe per questa famiglia e potenzialmente aiutare altre famiglie colpite da malattie genetiche devastanti, è sia emozionante che incredibilmente soddisfacente. Ci sentiamo molto privilegiati e onorati di far parte di questo evento internazionale di collaborazione per contribuire a trasformare in realtà questo trattamento primo al mondo”.

Pranesh Chakraborty, MD, pediatra e genetista metabolico presso CHEO e co-responsabile del caso-studio, ha fornito assistenza alla famiglia per diverso tempo. “Questo trattamento è molto promettente e sono così felice per Ayla e la sua famiglia”, ha detto Chakraborty, che è anche ricercatore presso il CHEO Research Institute e Professore associato presso l’Università di Ottawa. “Avendo avuto il privilegio e il “crepacuore” di camminare accanto alle famiglie che hanno perso bambini a causa di queste malattie devastanti, questo lavoro è molto importante per me”.

Un grande passo avanti per la terapia fetale

I bambini nati con la malattia di Pompe ad esordio infantile in genere hanno il cuore ingrossato e muoiono entro due anni se non trattati. La malattia è molto rara, osservata in meno di 1/100.000 nati vivi, ed è causata da mutazioni in un gene che produce l’alfa-glucosidasi acida, un enzima che scompone il glicogeno. Senza di esso o con quantità limitate, il glicogeno si accumula pericolosamente nel corpo.  

“Dal nostro lavoro di lunga data presso la Duke nel trattamento dei pazienti con malattia di Pompe, conosciamo in prima persona l’importanza fondamentale di un inizio precoce del trattamento”, ha affermato Jennifer Cohen, MD, co-autore principale dello studio e assistente Professore presso la Divisione di Genetica medica del Dipartimento di Pediatria della Duke University School of Medicine. “La nostra capacità di offrire una nuova opportunità di trattamento a questa famiglia e potenzialmente cambiare il corso di questa difficile malattia ha reso questa collaborazione e questo progetto rivoluzionari”, ha aggiunto Cohen.

“La Duke ha svolto un ruolo fondamentale in molti progressi nel campo della malattia di Pompe, compreso lo sviluppo dell’alglucosidasi alfa come prima terapia enzimatica sostitutiva (ERT) approvata dalla Food and Drug Administration per la malattia di Pompe, identificando il ruolo di titoli anticorpali elevati e sostenuti per la ERT, utilizzando biomarcatori per seguire la risposta al trattamento e stabilendo protocolli di induzione della tolleranza immunitaria per i pazienti più gravi”, ha osservato Priya Kishnani, MD, co-autore senior, capo divisione di genetica medica presso la Duke University School of Medicine. “Tutti questi progressi sono stati cruciali per il trattamento e la risposta di questa particolare paziente”, ha affermato Kishnani. “La terapia intrauterina rappresenta una nuova frontiera per i pazienti con malattia di Pompe“.

Vedi anche:Disturbi da accumulo lisosomiale: gli scienziati invertono gli effetti

La malattia di pompe è una delle otto malattie da accumulo lisosomiale per la quale l’UCSF ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento con la terapia enzimatica sostitutiva in utero per uno studio clinico di fase 1 su 10 pazienti. Le altre malattie sono la mucopolisaccaridosi di tipo 1, 2, 4a, 6 e 7, la malattia di Gaucher di tipo 2 e 3 e la malattia di Wolman.

I ricercatori sperano che il successo di questa prima applicazione e pubblicazione del caso/studio aumenterà la consapevolezza della sperimentazione clinica UCSF tra i genitori a rischio noto di trasmettere queste malattie e i medici che le curano.

“Vedendo quanto bene sta Ayla, è importante portare avanti studi clinici per stabilire se questo tipo di terapia fetale sarà una buona opzione per altre famiglie”, ha affermato Chakraborty, che dirige il programma provinciale Newborn Screening Ontario con sede a CHEO. “Stiamo lavorando duramente per cercare di migliorare l’accesso a questo processo per altre famiglie canadesi”. 

Altri due pazienti con diverse malattie lisosomiali sono stati ora arruolati nello studio clinico UCSF ed entrambi hanno completato il loro ciclo di terapia enzimatica sostitutiva prenatale. Il primo paziente è stato partorito a fine ottobre 2022 e il secondo sarà partorito all’inizio di novembre 2022. Entrambi stanno bene.

“È entusiasmante continuare questa ricerca, che è un passo importante nell’evoluzione della terapia fetale, dalla chirurgia per condizioni anatomiche alle terapie mediche per condizioni genetiche”, ha affermato MacKenzie.

Fonte: New England Journal of Medicine

 

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