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Cancro del colon e diete ricche di grassi

(Cancro del colon-Immagine Credit Public Domain).

Per decenni, medici e dietologi hanno esortato le persone a limitare l’assunzione di cibi ricchi di grassi, citando collegamenti a problemi di salute e ad alcune delle principali cause di morte negli Stati Uniti, come il diabete, le malattie cardiache e il cancro.

Secondo i Centers for Disease Control and Prevention, si ritiene che i componenti alimentari ricchi di grassi saturi come la carne rossa siano fattori di rischio per il cancro del colon. Si pensa che la dieta influenzi fortemente il rischio di cancro del colon-retto e i cambiamenti nelle abitudini alimentari potrebbero ridurre fino al 70%  questo rischio di cancro. Altri fattori di rischio epidemiologici noti sono la storia familiare, le malattie infiammatorie intestinali, il fumo e il diabete di tipo 2. Ma tra tutti i fattori di rischio che elevano il rischio di cancro al colon, la dieta è l’unico fattore ambientale e di stile di vita che potrebbe essere il più facile da controllare, semplicemente cambiando il comportamento e le abitudini alimentari delle persone. “Esistono prove epidemiologiche di un forte legame tra obesità e aumento del rischio di tumore“, ha affermato l’assistente Professore della School of Life Sciences, Miyeko Mana. “E nell’intestino, le cellule staminali sono la probabile cellula di origine del cancro. Quindi, qual’è questa connessione? La dieta è qualcosa che alimenta quel ciclo di obesità e cancro del colon-retto?“.

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Ora, un nuovo studio dell’ASU condotto da Mana e dal suo team ha mostrato in modo più dettagliato che niente come le diete ricche di grassi puo’ innescare una cascata molecolare di eventi che portano al cancro dell’intestino e del colon

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Cell Reports.

Racconti dalle cripte

Quando gli alimenti vengono scomposti e si fanno strada attraverso l’intestino, interagiscono con le cellule staminali intestinali (ISC) che si trovano lungo le superfici interne dell’intestino. Queste ISC risiedono in una serie di valli dell’intestino piegate regolarmente, chiamate cripte. Si pensa che le ISC siano il gateway che coordina la formazione del tumore intestinale quando si adattano a diete ricche di grassi e aumentano il rischio di cancro. All’interno delle ISC ci sono molecole sensore che rilevano e reagiscono ai livelli di grassi da diete ad alto contenuto di grassi, nelle cellule.

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“Stavamo seguendo i meccanismi necessari alle cellule staminali per adattarsi alla dieta ricca di grassi ed è allora che ci siamo imbattuti nei PPAR“, ha detto Mana. Questi recettori attivati ​​dal proliferatore dei perossisomi (o PPAR) innescano un programma cellulare che eleva il rischio di cancro, ma i meccanismi esatti non erano chiari perché ci sono più tipi di PPAR. “Esiste una famiglia di 3 PPAR, denominati delta, alfa e gamma. All’inizio pensavo fosse coinvolto solo il PPAR delta, ma per vedere se quel gene è davvero responsabile del fenotipo, devi rimuoverlo”.

Il team di Mana è stato in grado di esplorare e smascherare il ruolo dei singoli PPAR compresi delta e alfa utilizzando un modello murino che ne controllava l’attività nella cellula. Per lo studio, ai topi è stata somministrata una dieta a lungo termine ricca di grassi o normale e l’attività di ciascun PPAR è stata attentamente monitorata per studiare gli effetti sul rischio di cancro. Nel loro studio, i ricercatori hanno prima rimosso il gene PPAR delta.

“Ma quando lo abbiamo rimosso dall’intestino, abbiamo ancora osservato il fenotipo. Quindi, ci siamo chiesti se forse un altro PPAR stava compensando ed è lì che abbiamo pensato al PPAR alfa. Entrambi (PPAR delta e PPAR alfa) sembrano essere necessari per questo fenotipo dietetico ricco di grassi all’interno delle cellule staminali”. Questa scoperta è stata frustrante per Mana perché sapeva da subito che lo sviluppo di un potenziale terapeutico per compensare i PPAR era appena diventato un compito molto più arduo. “Quando pensi a questo terapeuticamente, ossia se stai seguendo una dieta ricca di molti grassi e vuoi ridurre il rischio di cancro al colon, prendere di mira due diversi fattori è più difficile che se prenderne solo uno”.

Guardando più a valle

Per scoprire ulteriormente la complessità genetica, Mana ha quindi rivolto la sua attenzione a valle dei PPAR. Dagli studi e utilizzando nuovi strumenti, i ricercatori sono stati in grado di scoprire lentamente i dettagli, fino al livello di eseguire il sequenziamento molecolare di singole cellule di diverse aree dell’intestino tenue e del colon, la spettrometria di massa per misurare le quantità di diversi metaboliti e isotopi radiomarcati per misurare il flusso di carbonio.

Il loro primo grande indizio e arrivato dall’analisi metabolica. I grassi trovati nelle cellule della cripta ISC che i ricercatori hanno isolato hanno aumentato il metabolismo dei grassi, riducendo allo stesso tempo la scomposizione degli zuccheri. “Quindi, abbiamo esaminato più a valle ciò che questi due fattori PPAR possono mirare e abbiamo trovato la proteina mitocondriale, Cpt1a, ha spiegato Mana. “Questo è necessario per l’importazione di acidi grassi a catena lunga (LCFA) nei mitocondri per l’uso. Gli LCFA fanno parte della dieta ricca di grassi”. E quando i ricervatori hanno eseguito lo studio sui topi knockout di Cpt1a, hanno scoperto che potevano fermare la formazione del tumore nelle sue tracce. La perdita di Cpt1a ha impedito sia l’espansione che la proliferazione delle ISC nelle cripte.

Vedi anche:Cancro del colon: efficace una tripla combinazione

“Se rimuovi Cpt1a, ti viene risparmiato questo fenotipo dietetico ricco di grassi nelle cellule staminali intestinali”, ha detto Mana. “Quindi, a questo punto, riduci il rischio di tumorigenesi”.

“I livelli di questi grassi che puoi ottenere attraverso la tua dieta avranno un impatto sulle tue cellule staminali, probabilmente in modo abbastanza diretto”, ha detto Mana. “Penso che una delle cose sorprendenti che stiamo scoprendo nei nostri studi è che gli acidi grassi possono avere un effetto così diretto

Emerge un nuovo modello

Grazie ai dati, il team di Mana traccia lo sviluppo del cancro, dalla dieta fino alla formazione del tumore. Innanzitutto, i grassi vengono scomposti in acidi grassi liberi. Gli acidi grassi liberi quindi stimolano sensori come i PPAR e attivano geni che possono scomporre gli acidi grassi. Successivamente, gli acidi grassi liberi in eccesso vengono trasportati ai mitocondri, che possono bruciarli mediante ossidazione per produrre più energia per nutrire le cellule staminali, che si moltiplicano, crescono e rigenerano il tessuto intestinale. Ma quando i numeri di ISC vengono ampliati, c’è una maggiore probabilità che possano verificarsi mutazioni che portano al cancro del colon. “L’idea è che questo pool più ampio di cellule rimanga nell’intestino e accumuli mutazioni e ciò significa che possono essere una fonte di cellule mutate che portano alla trasformazione e all’inizio del tumore”, ha detto Mana. “Pensiamo che sia una possibilità probabile quando ci sono condizioni che espandono il tuo pool di cellule staminali”.

Il gruppo di Mana ha anche scoperto che l’alimentazione con una dieta ricca di grassi ha accelerato drasticamente la mortalità in questo modello rispetto alla condizione di controllo, accelerando la tumorigenesi. “I livelli di questi grassi che puoi ottenere attraverso la dieta avranno un impatto sulle tue cellule staminali, probabilmente in modo abbastanza diretto”, ha detto Mana. “Penso che una delle cose sorprendenti che stiamo scoprendo nei nostri studi è che gli acidi grassi possono avere un effetto così diretto. Ma puoi rimuovere questi PPAR, puoi rimuovere CPT1a e l’intestino sta bene”.

Con le nuove prove dello studio, la speranza dei ricercatori è di poter un giorno applicare il loro lavoro ai tumori del colon umano. “L’idea con cui siamo partiti è stata quella di comprendere le dipendenze metaboliche dei tumori che possono insorgere in un contesto naturale o farmacologico e quindi indirizzare questi programmi metabolici a scapito del tumore, ma non del tessuto normale. Stiamo facendo progressi il modello dietetico ad alto contenuto di grassi. In definitiva, l’obiettivo è eliminare o prevenire il cancro del colon-retto negli esseri umani”.

Fonte:Cell Reports

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