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Autoimmunità: sconfiggerla con l’inibizione delle chinasi

(Autoimmunità-Immagine: Credit Public Domain).

Le sindromi da autoimmunità sono spesso il risultato di mutazioni genetiche che alla fine compromettono i neutrofili, i macrofagi e altre cellule del sistema immunitario innato. Piuttosto che utilizzare ampi immunosoppressori, una risposta più soddisfacente può essere ottenuta usando farmaci anti-infiammatori selezionati come anti-TNF o anti-IL-1β. Un’attivazione innata inappropriata simile è ora comunemente osservata in individui suscettibili che sono progrediti verso distress respiratorio acuto dopo l’infezione da SARS-CoV-2. Nel tentativo di contrastare un sistema di sorveglianza dei patogeni che è andato in tilt, molti ora si chiedono come è meglio fare.

Il problema in tutto questo è che non si può semplicemente capovolgere un grande interruttore e passare istantaneamente da un servizio all’altro per risolvere il problema dell’autoimmunità. La nuova sorgente deve essere sincronizzata con una certa precisione alla vecchia sorgente. In altre parole, le fasi su ciascuna linea devono essere sincronizzate, altrimenti i loro picchi e valli verranno spinti insieme in modo imprevedibile con risultati potenzialmente disastrosi. Nel sistema immunitario, molti degli interruttori di basso livello sono chinasi che sono fondamentalmente i bit biologici minimi che possono essere facilmente impostati o cancellati per controllare lo stato del sistema.

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Come risolvere l’autoimmunità

La famiglia di chinasi JAK (Janus chinasi) comprende JAK1, JAK2, JAK3 e una proteina chinasi tirosina non recettrice chiamata TYK2. Queste chinasi trasducono la segnalazione di citochine come IL-2R, IL-4R, IL-5R, IL-6R, IL-13R e interferoni di tipo I in combinazioni dedicate dei sei membri della famiglia STAT, portando infine alla dimerizzazione STAT e alla traslocazione nel nucleo per regolare i geni. Sebbene gli inibitori JAK (JAKi) siano stati impiegati per malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e l’asma, il loro uso per questioni più urgenti, come COVID-19, è ora allo studio.

Poiché i virus assumono un gran numero di chinasi ospiti in fasi distinte del loro ciclo di vita, le chinasi rappresentano bersagli interessanti per la terapia ad ampio spettro. JAKi differenti, come Baricitinib per esempio, possono compromettere l’endocitosi SARS-CoV-2 e le prime fasi della diffusione del virus, inibendo allo stesso tempo l’emergenza di una tempesta di citochine. Questa cosiddetta terapia HiJAKing spesso sembra buona, ma nella pratica potrebbe essere necessaria un’attenzione speciale, poiché alcune persone potrebbero avere problemi con questo trattamento. Ad esempio, è noto che la somministrazione di JAKi determina un aumento del rischio di riattivazione del virus della varicella zoster nei pazienti con artrite reumatoide.

In un altro recente articolo di Nature, Pairo-Castineira et. al., hanno condotto studi di associazione sull’intero genoma e sull’intero trascrittoma su pazienti COVID-19 in terapia intensiva. Hanno trovato prove di collegamenti causali con diverse proteine ​​immuno-correlate, tra cui alta espressione di TYK2, bassa espressione di IFNAR2 e il recettore chemiotattico monociti / macrofagi CCR2 a COVID-19 grave. Mentre molti pazienti COVID-19 critici mostrano una chiara evidenza di tempesta di citochine, altri ricercatori hanno notato differenze fondamentali tra il rilascio di citochine COVID 19 e quello tipicamente osservato nei pazienti che soffrono di infiammazione autoimmune o in quelli che ricevono immunoterapie come la terapia cellulare CAR-T. Nella “tempesta di citochine” in stile COVID, c’è spesso una concentrazione di citochine inferiore, ma i livelli vengono mantenuti per un periodo di tempo più lungo.

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Niente di tutto questo è sfuggito all’attenzione di Big Pharma. Anche altre classi di inibitori della tirosin chinasi, come l’inibitore BTK Ibrutinib, sono in fase di test per la loro capacità di interferire con la sindrome da rilascio di citochine e di proteggere da gravi lesioni polmonari nei pazienti COVID. L’analisi fosfoproteomica delle cellule infettate da SARS-CoV-2 viene ora utilizzata anche per scoprire il panorama globale della fosforilazione nell’infezione da SARSCoV-2. Questo sforzo rappresenta niente meno che indovinare l’effetto totale di SARS sullo stato di fosforilazione della cellula. In particolare, si è scoperto che l’infezione da SARS promuove l’attivazione della caseina chinasi II (CK2) e di p38 MAPK e stimola le protrusioni filopodiali contenenti CK2 che possiedono particelle virali in erba.

Una variante codificante nel gene TYK2, come accennato sopra, protegge da molteplici malattie autoimmuni ed è stata persino utilizzata per consentire la progettazione razionale del farmaco. Questa particolare sostituzione scambia un residuo di alanina con una prolina nella posizione 1104 nel dominio catalitico per prevenire l’attivazione mediata dal recettore. Il farmaco, BMS-986165, blocca allostericamente l’attivazione di TYK2 tramite un meccanismo simile a quello della variante codificante.

Altri studi sull’autoimmunità hanno dimostrato che le varianti del gene TMEM41B, comuni negli asiatici orientali, possono spiegare la gravità sproporzionata della malattia COVID-19 tra alcune popolazioni negli Stati Uniti e altrove.

Vedi anche:La proteina che si frappone tra noi e lìautoimmunità

Come riportato la scorsa settimana, il successo dei vaccini contro SARS dipende da molti fattori, non ultimo il tipo di anticorpi che conferiscono l’immunità che i medici vogliono incoraggiare. Mentre la FDA ha finalmente divulgato quello che pensa potrebbe essere l’ elenco degli ingredienti per il vaccino mRNA Pfizer appena rilasciato, la sequenza effettiva della fine dell’attività è ancora avvolta nel segreto. A dire il vero, l’mRNA del vaccino non può essere esattamente la stessa cosa che normalmente produciamo nel nostro corpo. Invece, i nucleosidi modificati sono probabilmente sostituiti per sconfiggere le difese dell’ospite pronte a sminuzzare qualsiasi RNA offensivo.

Nel vuoto della conoscenza della sequenza effettiva, le forze prevedibilmente illuminanti della cospirazione hanno iniziato a emergere. Ad esempio, alcuni hanno notato che il vaccino potrebbe non solo mirare alla proteina spike, ma anche a qualsiasi proteina ospite che le somigli. Un esempio potrebbe essere la proteina HERV (retrovirus endogeno umano) Syncytin-1, che aiuta i trofoblasti a fondersi per formare la placenta. Per ora, resta da vedere il grado di sovrapposizione delle sequenze e l’omologia strutturale.

Fonte:Nature Reviews Drug Discovery

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