Gli scienziati hanno scoperto che la riduzione di un gene chiamato FDX2 può aiutare le cellule a sopravvivere ai danni causati dall’atassia di Friedreich. Questa scoperta apre le porte a una nuova e potenzialmente efficace strategia terapeutica.
L’atassia di Friedreich (FA) è una malattia ereditaria rara che cambia profondamente la vita. La maggior parte delle persone affette da FA inizia a manifestare i sintomi tra i 5 e i 15 anni e spesso raggiunge solo la prima o la media età adulta. Non esiste una terapia ampiamente accettata che rallenti o inverta la progressione della malattia e i trattamenti attuali non sono efficaci per tutti.
I ricercatori del Mass General Brigham e del Broad Institute stanno lavorando per cambiare questa situazione. Hanno identificato un fattore genetico che influenza la gravità dell’AF, una scoperta che apre una promettente direzione per le terapie future. I loro risultati sono stati pubblicati il 10 dicembre su Nature.
Studiare la FA attraverso semplici organismi modello
Per comprendere meglio come si sviluppa la FA, gli scienziati si stanno rivolgendo a organismi piccoli ma scientificamente potenti. La FA si verifica quando l‘organismo perde la fratassina, una proteina mitocondriale fondamentale coinvolta nella formazione di cluster ferro-zolfo, componenti chiave che aiutano le cellule a generare energia. Uno studio precedente del laboratorio Mootha ha scoperto che l’esposizione di cellule umane, vermi e topi a bassi livelli di ossigeno (ipossia) può contrastare parzialmente l’impatto della perdita di fratassina.
“In questo articolo, invece di cercare di sfruttare l’ipossia per rallentare o ritardare la malattia come terapia, l’abbiamo semplicemente usata come un trucco. L’abbiamo usata come strumento di laboratorio per scoprire soppressori genetici”, ha affermato Joshua Meisel, autore principale e co-autore corrispondente, ex ricercatore post-dottorato presso il Massachusetts General Hospital (MGH), membro fondatore del sistema sanitario Mass General Brigham. Meisel è ora professore associato presso la Brandeis University. “Il motivo per cui questo è entusiasmante è che il soppressore che abbiamo identificato, FDX2, è ora una proteina che può essere bersaglio di farmaci più convenzionali”.
Leggi anche:Atassia di Friedreich : utile il trattamento con vitamina B3
Esperimenti sui vermi rivelano sorprendenti indizi genetici
Per esplorare come le cellule potrebbero sopravvivere senza fratassina, il team, di cui faceva parte il premio Nobel Gary Ruvkun, PhD, si è rivolto al verme cilindrico C. elegans. I ricercatori hanno creato vermi completamente privi di fratassina e li hanno mantenuti in vita in ambienti a basso contenuto di ossigeno. Questa configurazione ha permesso ai ricercatori di ricercare rare alterazioni genetiche che potrebbero aiutare i vermi a sopravvivere anche quando i livelli di ossigeno aumentano (una situazione tipicamente fatale per i vermi privi di fratassina).
Dopo aver sequenziato i genomi dei vermi sopravvissuti, il team ha scoperto mutazioni in due geni mitocondriali noti come FDX2 e NFS1. Hanno poi confermato l’importanza di queste mutazioni utilizzando strumenti genetici avanzati, biochimica di laboratorio e ulteriori esperimenti su cellule umane e topi per verificare se la stessa strategia potesse funzionare in organismi più complessi.
Come FDX2 e NFS1 aiutano le cellule a compensare
La ricerca ha dimostrato che particolari mutazioni in FDX2 e NFS1 possono aiutare le cellule a superare l’assenza di fratassina. Grazie a queste mutazioni, le cellule sono in grado di creare meglio cluster ferro-zolfo, essenziali per la produzione di energia e la normale attività cellulare. Il team ha scoperto che un eccesso di FDX2 interrompe questo processo, ma di la riduzioneFDX2, alterando il gene o rimuovendo una delle due copie del gene, ripristina la formazione di cluster e migliora la funzione cellulare.
“L’equilibrio tra fratassina e FDX2 è fondamentale“, ha affermato Vamsi Mootha, MD, autore senior e co-autore corrispondente del Dipartimento di Biologia Molecolare e del Centro di Medicina del Genoma del MGH. Mootha è anche membro dell’istituto e co-direttore del Programma Metabolismo del Broad. “Quando si nasce con una quantità insufficiente di fratassina, ridurre leggermente i livelli di FDX2 aiuta. Quindi, è un delicato gioco di equilibri per garantire una corretta omeostasi biochimica”.
Potenziale terapeutico e direzioni future
La riduzione dei livelli di FDX2 in un modello murino di AF ha portato a miglioramenti significativi nei sintomi neurologici, offrendo una prima prova che questo approccio potrebbe costituire la base di un nuovo trattamento. Nel complesso, lo studio suggerisce che la regolazione dei livelli delle proteine che interagiscono geneticamente con la fratassina può contribuire a compensare il danno causato dalla perdita di fratassina.
Sebbene questi risultati siano incoraggianti, i ricercatori sottolineano che l’equilibrio ideale tra fratassina e FDX2 varia probabilmente da una situazione all’altra. Sono necessari ulteriori studi per comprendere come questo equilibrio venga controllato negli esseri umani. Ulteriori ricerche precliniche saranno inoltre essenziali per determinare se la riduzione di FDX2 sia sicura ed efficace come potenziale terapia per l’AF prima di procedere con eventuali futuri studi clinici sull’uomo.
Riferimento: Nature