Artrite reumatoide-immagine credit public domain.
Il succinato, un metabolita mitocondriale chiave, è presente in concentrazioni elevate nel liquido sinoviale dei pazienti affetti da artrite reumatoide. I meccanismi alla base della segnalazione bifasica proinfiammatoria e antinfiammatoria mediata dal recettore del succinato GPR91 sono rimasti finora irrisolti.
Elevate concentrazioni di succinato sono implicate nell’artrite reumatoide (AR) e in altre malattie infiammatorie attraverso la segnalazione mediata dal recettore 91 accoppiato alle proteine G (GPR91). Nonostante il potenziale terapeutico del target del GPR91, le segnalazioni contrastanti sul ruolo infiammatorio del recettore hanno ostacolato lo sviluppo di trattamenti. Lo studio riporta che gli effetti del succinato sulla segnalazione del GPR91 sono bifasici e dipendenti dalla concentrazione.
A concentrazioni fisiologiche di succinato, il GPR91 localizzato sulla membrana promuove la polarizzazione M2 attraverso l’attivazione della fosfolipasi C mediata da Gq e la mobilizzazione del calcio intracellulare. Nell’AR, l’aumento del succinato induce l’internalizzazione del GPR91 e la sua traslocazione mitocondriale, interrompendo così la segnalazione di Gq . A livello meccanicistico, il GPR91 mitocondriale recluta le proteine Gs e , insieme al succinato intracellulare, attiva la via del monofosfato di adenosina ciclico (cAMP)-proteina chinasi A (PKA).
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La PKA fosforila quindi la citidina/uridina monofosfato chinasi 2 a livello della serina-404, stabilizzandola e potenziando la sintesi del DNA mitocondriale (mtDNA). Il mtDNA di nuova sintesi viene ossidato (formando ox-mtDNA) e rilasciato nel citosol, attivando la via ciclica GMP-AMP sintasi-stimolatore dei geni dell’interferone per indurre l’infiammazione dei macrofagi. La delezione di GPR91 specifica per le cellule mieloidi o l’inibizione dell’accumulo intracellulare di succinato allevia l’artrite nei topi.
Questo studio rivela che GPR91 riprogramma la segnalazione mediante traslocazione subcellulare, fornendo una promettente strategia terapeutica per le malattie autoimmuni.
Fonte: Science