Amiloidosi da transtiretina-immagine: ricostruzione 3D di una fibrilla amiloide ATTR-F64S estratta dal tessuto cutaneo di un paziente vivente. Crediti: UNIGE
Determinando la struttura dei depositi responsabili dell’amiloidosi da transtiretina attraverso una semplice biopsia cutanea, gli scienziati dell’UNIGE stanno aprendo la strada a un nuovo metodo diagnostico per le malattie neurodegenerative. L’amiloidosi da transtiretina (ATTR) è una malattia degenerativa rara, progressiva e altamente aggressiva causata dal ripiegamento anomalo di una specifica proteina, che ne porta all’accumulo tossico sotto forma di depositi filamentosi in vari organi.
Ricercatori dell’Università di Ginevra (UNIGE), in collaborazione con l’Università della Svizzera Italiana (USI), sono riusciti per la prima volta a determinare la struttura tridimensionale di depositi proteici anomali da una biopsia cutanea di un paziente vivente. Questa svolta apre le porte a una diagnosi più precoce e meno invasiva, potenzialmente accessibile a un numero molto più ampio di pazienti e applicabile ad altre patologie. Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications.
L’amiloidosi ATTR è una rara malattia genetica, acquisita o ereditaria, caratterizzata dal coinvolgimento del sistema nervoso, dei reni, degli occhi e del cuore. È causata dal mal ripiegamento della proteina transtiretina (TTR), che si assembla in filamenti tossici (depositi di amiloide) in questi organi, portando a una progressiva disfunzione d’organo. Questo meccanismo è simile a quello osservato in altre importanti malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, il Parkinson o la sclerosi laterale amiotrofica.
Analizzare la malattia direttamente nei pazienti
Finora, gli studi strutturali di queste fibrille si basavano principalmente su tessuti prelevati dopo il decesso del paziente, riflettendo di conseguenza gli stadi terminali della malattia. Andreas Boland, Professore presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltà di Scienze dell’UNIGE e Giorgia Melli, Prof.ssa presso l’USI, hanno guidato i loro team per studiare la struttura di questi depositi a partire da una biopsia cutanea, eseguita in modo rapido e pressoché indolore su un paziente affetto da ATTR.
Nonostante le piccole quantità, il campione di pelle del paziente ha permesso di isolare fibrille in quantità sufficiente a caratterizzarne la composizione molecolare e a risolverne la struttura tridimensionale mediante microscopia crioelettronica, una tecnica all’avanguardia che consente di osservare le proteine nel loro stato nativo con una risoluzione quasi atomica. I ricercatori dimostrano che le fibrille ottenute dalla biopsia cutanea presentano una piega pressoché identica a quella osservata in altri tessuti, confermando che le fibrille amiloidi del tessuto cutaneo riflettono fedelmente i depositi presenti in organi più difficili da raggiungere, come il cuore o il cervello.
Monitoraggio della malattia in tempo reale
“La natura minimamente invasiva della biopsia cutanea apre anche nuove strade per lo studio diretto della malattia nei pazienti. Ora è possibile osservare come le fibrille si evolvono nel tempo, in diverse fasi cliniche o in risposta a trattamenti che possono alterare il decorso della malattia”, spiega Xuefeng Zhang, ricercatore post-dottorato presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltà di Scienze dell’UNIGE e co-primo autore dello studio. Questo approccio consente, per la prima volta, di considerare il monitoraggio a lungo termine delle strutture dei filamenti amiloidi, che potrebbe trasformare il modo in cui vengono valutate le terapie attualmente esistenti o emergenti.
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Astratto
“L’amiloidosi amiloide derivata dalla transtiretina (ATTR) è una malattia degenerativa sistemica caratterizzata dalla deposizione di fibrille di transtiretina in organi come cuore, reni, fegato e pelle. In questo studio, riportiamo la struttura crio-EM delle fibrille di transtiretina isolate dal tessuto cutaneo di un paziente vivente portatore di una rara mutazione genetica (ATTRv F64S). La struttura adotta una piega altamente conservata precedentemente osservata in altre fibrille di ATTR provenienti da vari tessuti o diverse varianti genetiche. La spettrometria di massa è stata utilizzata per valutare il contenuto di fibrille e identificare comuni modificazioni post-traduzionali. La coerenza strutturale tra i filamenti di ATTR provenienti da diversi tessuti o pazienti convalida la biopsia cutanea non invasiva come strumento diagnostico”.
Verso nuove ricerche su Alzheimer e Parkinson
Incoraggiato da questi risultati, il laboratorio prevede di applicare questa metodologia alle malattie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer e il Parkinson, anch’esse caratterizzate da un accumulo anomalo di proteine sotto forma di depositi di amiloide. “Poter studiare la struttura dei depositi direttamente nei pazienti viventi cambia profondamente la nostra capacità di comprendere queste malattie e di valutare l’effetto dei trattamenti. Amplia notevolmente il numero di studi strutturali precedentemente riservati ai campioni post-mortem, consentendo così potenzialmente cure personalizzate in futuro”, afferma Boland.
Fonte: Nature Communications