Immagine: le microglia si raggruppano attorno alle placche in un modello murino di malattia di Alzheimer. Credito: Neher Lab / DZNE / HIH.

Gli scienziati vogliono combattere l’Alzheimer, demenza e neurodegenerazione impedendo al sistema immunitario del cervello di diventare “nemico”.

Il neuroscienziato Michael Heneka sa che le idee radicali richiedono dati convincenti. Nel 2010, pochissimi colleghi hanno condiviso la sua convinzione che il sistema immunitario del cervello abbia un ruolo cruciale nella demenza. Così nel maggio di quell’anno, una serie di nuovi risultati fornirono la prova più forte che avesse mai visto per la sua teoria.

Lui e il suo team avevano eliminato un gene infiammatorio chiave da un ceppo di topo che di solito sviluppa i sintomi del morbo di Alzheimer. I topi modificati sembravano perfettamente sani. Hanno superato i test di memoria e hanno mostrato a malapena un segno delle placche proteiche appiccicose che sono un segno distintivo della malattia. Eppure Heneka sapeva che i suoi colleghi avrebbero considerato i risultati troppo belli per essere veri.

Anche lui era sorpreso di come se la cavassero bene i topi; si aspettava che la rimozione del gene, noto come Nlrp3, avrebbe protetto un po’ il loro cervello, ma non che si sarebbe avvicinata alla prevenzione dei sintomi della demenza. “Pensavo che qualcosa fosse andato storto con gli esperimenti”, dice Heneka, del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative di Bonn.

Ha riesaminato i risultati ancora e ancora. Era mezzanotte passata quando finalmente ammise che potevano essere veri.

Nel corso dei due anni successivi, ha confermato che nulla era andato storto negli esperimenti. Insieme ai suoi colleghi, ha replicato ed elaborato i risultati. Da allora, numerosi studi hanno rafforzato il legame tra demenza e sistema immunitario del cervello, evidenziando le cellule e i segnali coinvolti. Ma nessuno dei segnio ottenuti è riuscito a definir completamente il legame: il collegamento sembra essere scivoloso e dinamico, cambiando con il progredire della malattia.

Anche così, l’idea ha suscitato l’interesse degli investitori farmaceutici, che vedono un mercato ampio e del tutto non servito: si stima che 50 milioni di persone nel mondo soffrano di demenza – un numero che secondo i progetti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità saliranno a 82 milioni entro il 2030: otto progetti di scoperta di farmaci sostenuti dal Dementia Consortium, un gruppo di enti di beneficenza e società farmaceutiche con sede nel Regno Unito che ha investito 4,5 milioni di sterline (5,7 milioni di dollari) nei progetti, quattro dei quali mirano all’infiammazione.

Ma ci sono ostacoli da affrontare. Gli scienziati non sono ancora d’accordo sul fatto che il sistema immunitario debba essere accelerato o ridotto in diversi stadi della malattia. E alcuni dei problemi pratici che hanno perseguitato gli studi clinici sulla malattia di Alzheimer – modelli murini imperfetti e difficoltà nel reclutare pazienti con sufficiente anticipo – potrebbero affliggere anche questo nuovo approccio. Sospeso sul campo come una nuvola nera è il fatto che tutti gli studi clinici sulla malattia di Alzheimer finora hanno fallito.

Tuttavia, il bioinformatico Martin Hofmann-Apitius del Fraunhofer Institute for Algorithms and Scientific Computing a Sankt Augustin, in Germania, specializzato in ricerca farmaceutica, osserva che i ricercatori hanno depositato diversi brevetti relativi a bersagli legati all’infiammazione. “Presto vedremo un’ondata di sperimentazioni cliniche”, prevede.

Compare la microglia nella malattia di Alzheimer

Lo psichiatra tedesco Alois Alzheimer è stato il primo a descrivere i sintomi e la patologia della demenza, all’inizio del XX secolo. Guardando al microscopio il cervello di una donna di cui aveva assistito al declino cognitivo, vide – e disegnò con cura – le placche, ora note per contenere amiloide-β, e grovigli di una proteina chiamata tau che insieme sono la firma della malattia . In quelle prime raffigurazioni del tessuto cerebrale colpito, Alzheimer ha anche abbozzato la microglia, un tipo di cellula immunitaria nel cervello , annidata accanto ai neuroni. “Lo stesso Alzheimer ha notato le cellule e le ha richiamate in numero abbondante insieme ai neuroni”, dice Heneka.

Sebbene quegli schizzi non fornissero alcun legame più profondo tra microglia e malattia, Heneka li ricordava quando i legami tra infiammazione e Alzheimer iniziarono ad emergere a metà degli anni ’90. Era stato incuriosito da alcune osservazioni epidemiologiche che mostravano che le persone a cui venivano somministrati alcuni farmaci antinfiammatori (per trattare l’artrite reumatoide, ad esempio) sembravano avere un rischio inferiore di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto alla popolazione generale. È stato incoraggiato dai rapporti secondo cui la microglia si raccoglie intorno alle placche e alle aree di degenerazione cerebrale e che le molecole infiammatorie come le citochine si raccolgono nel liquido cerebrospinale dei pazienti. La maggior parte degli scienziati ha ipotizzato che queste osservazioni riflettessero una risposta passiva al danno tissutale. Ma Heneka ha sempre sospettato che l’infiammazione potesse provocare attivamente la malattia.

La microglia si è rivelata centrale per il legame tra infiammazione e neurodegenerazione . Le cellule hanno due funzioni principali. Si prendono cura della salute generale dei neuroni e delle loro sinapsi, le giunzioni tra i neuroni in cui comunicano tra loro. E pattugliano il cervello, alla ricerca di minacce e problemi. Quando rilevano una molecola infettiva o altrimenti aberrante come l’amiloide-β – o detriti da cellule danneggiate – si attivano e segnalano ad altre microglia di unirsi a loro in uno sforzo di pulizia. Alcune proteine ​​microgliali si riuniscono in grandi complessi chiamati inflammasomi (un componente chiave dell’inflammasoma è la proteina NLRP3 di Heneka), che producono segnali di purificazione sotto forma di molecole immunitarie attivate. Gli inflammasomi di solito diminuiscono una volta che il lavoro è finito.

Nel 2013, la microglia ha cominciato a farsi sentire nella ricerca sulla malattia di Alzheimer. Più o meno nello stesso periodo in cui l’articolo di Heneka ha dimostrato che la prevenzione dell’infiammazione ha allontanato la patologia dell’Alzheimer nei topi, il New England Journal of Medicine ha pubblicato due ampi studi sulle varianti geniche associate alla malattia. Entrambi gli studi collegavano il rischio di sviluppare l’Alzheimer ad esordio tardivo a un gene chiamato TREM2 che produce una proteina che si trova nella membrana delle cellule microgliali.

I neuroscienziati hanno iniziato a prestare attenzione. Così hanno fatto gli immunologi ed è nata una comunità interdisciplinare di neuroimmunologi. “Improvvisamente, si sono aperte enormi opportunità”, afferma la neuroscienziata Michela Matteoli dell’Università degli Studi di Milano, Italia, che ora gestisce un programma di neuroscienze nel dipartimento di immunologia del vicino Humanitas Institute. A Humanitas, ha trovato un tesoro di modelli murini privi di elementi specifici del sistema immunitario, che gli immunologi non avevano mai avuto motivo di utilizzare per studiare la funzione cerebrale. “Molti degli strumenti di cui abbiamo bisogno sono già disponibili”, afferma.

Eroi e cattivi

Come potrebbe la microglia, che si è evoluta per mantenere il cervello in buon ordine, diventare una forza per il male nell’Alzheimer?

 L’anno scorso, Heneka e i suoi colleghi hanno pubblicato prove che suggeriscono un meccanismo plausibile per questo passaggio, almeno nei loro topi. Hanno scoperto che le microglia attivate scartano i resti di inflammasomi in minuscoli ammassi chiamati granelli, e che questi granelli continuano a seminare nuovi ammassi di β-amiloide, diffondendo la malattia attraverso il cervello. “Una tempesta perfetta“, dice Heneka. “L’amiloide-β tossico promuove l’infiammazione, che promuove l’amiloide-β più tossico“.

Heneka sta lavorando insieme all’immunologo Eicke Latz, presso l’Università di Bonn, per sviluppare un farmaco in grado di fermare la formazione dell’inflammasoma. Ciò consentirebbe alle microglia di continuare i loro altri ruoli importanti nella pulizia del cervello senza dover arruolare altre microglia per aiutare a ripulire e la tempesta potrebbe essere tenuta a bada.

Latz ha co-fondato la start-up IFM Therapeutics a Boston, Massachusetts, nel 2016. L’azienda, che è stata acquisita dalla società farmaceutica Bristol Myers Squibb lo scorso anno, ha già alcuni farmaci candidati che impediscono la formazione di inflammasomi, e Latz e Heneka sperano di iniziare le sperimentazioni cliniche nei prossimi due anni.

Nel frattempo, i neuroimmunologi di tutto il mondo stanno cercando di acquisire una comprensione più profonda della biologia della microglia, per capire se potrebbero esserci altri modi per progettare terapie a base immunitaria per l’Alzheimer e altre malattie neurodegenerative. Alcuni scienziati pensano che le attività salutari della microglia potrebbero essere rafforzate per eliminare l’amiloide-β tossico in modo più efficiente ed evitare del tutto la tempesta.

Due studi su topi e cervelli umani post mortem hanno dimostrato che le microglia che si stringono attorno alle placche cerebrali sono un sottogruppo molto specifico. Esprimono alcuni geni a livelli più alti o più bassi rispetto alla microglia normale, e quei modelli raccontano una storia interessante: le cellule sembrano cercare di mettere a punto i loro normali compiti di pulizia per combattere le placche. Alcuni di questi geni rimuovono le protezioni, o “punti di controllo”, dai percorsi che portano all’attivazione delle cellule. Altri sono in percorsi che rilevano il danno o incoraggiano la microglia a inghiottire molecole difettose. In ogni caso, i modelli di espressione genica indicano che le microglia stanno intensificando i loro doveri di pulizia per cercare di proteggere il cervello.

“Le mutazioni in circa una dozzina di questi geni erano già state identificate come fattori di rischio per l’Alzheimer negli esseri umani”, afferma Ido Amit, immunogenetista presso il Weizmann Institute of Science di Rehovot, Israele, che ha condotto uno degli studi che esamina i modelli di espressione genica.

Amit dice che le cellule sono chiaramente lì per una ragione e potrebbero quindi essere sfruttate per aiutare a trattare la malattia. “I risultati sembravano darci un messaggio forte sulla biologia del sistema”, afferma. “Se le microglia potessero essere aiutate a svolgere le loro normali funzioni in modo più efficiente e bloccate in qualsiasi sforzo di pulizia eccessiva, si potrebbe aiutare a prevenire i sintomi della malattia di Alzheimer piuttosto che peggiorarne il decorso”.

Se c’erano ancora dei dubbi sull’importanza della microglia nei meccanismi della demenza – sia che fungano da eroi o nemici- questi documenti li eliminano. Inoltre, la microglia potrebbe persino essere attivata per l’attivazione dall’infiammazione in altre parti del corpo. Studi epidemiologici hanno dimostrato che il carico di infezione durante la vita aumenta il rischio di deterioramento cognitivo o demenza in età avanzata. E all’inizio di questo mese, Jonas Neher del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative di Tubinga e i suoi colleghi hanno dimostrato che provocare infiammazione nei topi iniettando molecole chiamate lipopolisaccaridi (LPS) nelle loro pance ha portato a cambiamenti persistenti nell’espressione genica nella microglia cerebrale, anche se il le molecole stesse non sono entrate nel loro cervello. Basse dosi di LPS hanno portato ad un aumento dei livelli di β-amiloide e delle placche; dosi elevate hanno ridotto il carico.

La microglia potrebbe anche essere coinvolta in altre malattie neurodegenerative, perché risultati simili sono stati osservati in modelli di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e morbo di Parkinson. E la ricerca di Matteoli e altri suggerisce che potrebbe essere implicata ancora più ampiamente nei disturbi del cervello, come il raro disturbo dello sviluppo neurologico noto come sindrome di Rett.

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Riparo dalla tempesta

Amit sta ora discutendo con i partner industriali su come potenziare le attività di pulizia della microglia. “Questo ci consentirebbe di riattivare le nostre difese naturali quando il danno è fuori controllo“, afferma.

Altri temono che l’attivazione di più microglia nelle ultime fasi della malattia possa peggiorare le cose. “Non sappiamo ancora abbastanza sulla biologia”, afferma Oleg Butovsky, neuroimmunologo presso la Harvard Medical School di Boston, che ha condotto l’altro studio sull’espressione genica nella microglia e sta sviluppando biomarcatori per identificarli nel cervello in diversi fasi del disturbo. Dice che non è chiaro se la microglia debba essere potenziata o soppressa, o anche se diverse tattiche potrebbero essere utilizzate in momenti diversi durante la progressione della malattia.

E non tutti gli scienziati ritengono che il ruolo del sistema immunitario nella neurodegenerazione si fermi con la microglia. Il neurologo Philip De Jager della Columbia University di New York sta sviluppando una terapia per l’Alzheimer basata su un bersaglio microglia, ma afferma che le cellule del resto del sistema immunitario del corpo, come i linfociti T, che sono presenti in numero molto basso nel cervello, potrebbe anche rivelarsi rilevante.

Sebbene l’interesse clinico stia decollando, ci sono due elefanti testardi che pesano sul decollo: i modelli murini utilizzati nella ricerca sull’Alzheimer sono un misero proxy per la condizione umana ed è difficile trovare persone che siano buoni candidati per testare nuove terapie.

I topi con mutazioni geniche che li predispongono all’Alzheimer sviluppano alcuni sintomi realistici, ma troppo rapidamente. Ciò impedisce agli scienziati di capire esattamente quando dovrebbe essere somministrato il trattamento. “I nostri modelli sono troppo accelerati”, afferma Marco Colonna della Washington University School of Medicine di St. Louis, che ha lavorato a lungo sulla biologia del TREM2. “Il campo riconosce che lo sviluppo di un modello in cui l’amiloide si accumula in modo più naturale è una priorità”.

È anche una sfida identificare le persone abbastanza presto nella progressione della loro malattia in modo da consentire a qualsiasi farmaco sperimentale di avere una possibilità di funzionare. I ricercatori del morbo di Alzheimer pensano che molti dei primi studi abbiano fallito non perché la loro ipotesi – che l’amiloide-β e la tau siano coinvolti in modo critico nella malattia – non è corretta, ma perché il trattamento viene somministrato troppo tardi. I pazienti vengono generalmente reclutati per gli studi solo dopo che il loro carico di placca e la neurodegenerazione sono avanzati e la malattia è probabilmente irreversibile. “Questo potrebbe anche essere uno dei motivi per cui gli studi di farmaci antinfiammatori come Naprossene o Rofecoxib sono andati allo stesso modo di altri potenziali trattamenti e non hanno mostrato alcun beneficio nelle persone con Alzheimer”, afferma Heneka. I biomarcatori per identificare le persone che si trovano in una fase precoce della malattia stanno diventando disponibili solo ora. I test sono molto costosi e ingombranti, coinvolgono scansioni cerebrali e prelievi spinali. E devono ancora essere completamente convalidati nella pratica.

Le tante incertezze non stanno smorzando l’entusiasmo. “Sono stati anni entusiasmanti”, afferma De Jager. Gli scienziati nel campo vedono un parallelo con l’immunoterapia del cancro, in cui il sistema immunitario riceve una spinta per attaccare i tumori . “Sembra che le malattie non ritenute classicamente immunologiche possano effettivamente avere una base immunologica”.

Fonte: Nature