Alzheimer: come ApoE4 mette in pericolo il cervello

Le persone che portano la variante E4 di ApoE hanno un rischio 12 volte maggiore di sviluppare l’Alzheimer rispetto a quelle con la forma E3.

L’apolipoproteina E (ApoE) è un po’ come un servizio di consegna per il cervello umano. Fornisce ai neuroni importanti nutrienti e anche acidi grassi polinsaturi, che sono i mattoni delle membrane che circondano i neuroni. Inoltre, alcuni acidi grassi insaturi vengono convertiti nei cosiddetti endocannabinoidi. Queste sono molecole di segnalazione endogene che regolano molte funzioni del sistema nervoso come la memoria, ma anche il controllo della risposta immunitaria, proteggendo così il cervello dall’infiammazione.

Il carico ApoE raggiunge i neuroni attraverso un recettore di membrana chiamato sortilina. In un processo noto come endocitosi, la sortilina lega l’ApoE e la trasporta all’interno del neurone attraverso invasione della membrana cellulare. L‘interazione di ApoE e sortilina ha un impatto importante sulla salute del nostro cervello se non abbastanza acidi grassi polinsaturi raggiungono le cellule grigie.

Ma non tutti gli ApoE sono uguali. Esistono tre varianti geniche nell’uomo: ApoE2, ApoE3 e ApoE4. Non differiscono nella loro funzione di trasporto dei lipidi. La capacità di legarsi a sortilina è la stessa in tutte le varianti. Tuttavia, le persone che portano la variante E4 hanno un rischio 12 volte maggiore di sviluppare l’Alzheimer rispetto a quelle con la forma E3. Circa il 15% delle persone sono portatrici di ApoE4.

“Perché ApoE4 aumenta in modo significativo il rischio di Alzheimer è una delle questioni centrali nella ricerca sull’Alzheimer”, afferma il Professor Thomas Willnow, che per molti anni ha studiato lo sviluppo di malattie neurodegenerative presso il Centro di medicina molecolare Max Delbrück nell’associazione Helmholtz ( MDC). Willnow è anche affiliato con Charité – Universitätsmedizin Berlin e Aarhus University.

ApoE4 impedisce il riciclaggio della sortilina

Uno studio del laboratorio di Willnow ha ora fornito una possibile spiegazione del perché ApoE4 rappresenta un tale pericolo per il cervello. L’autore principale dello studio, che è stato recentemente pubblicato sulla rivista Alzheimer’s & Dementia , è il Dott. Antonino Asaro dell’MDC. Lo studio ha scoperto che nella variante E3, l’endocitosi funziona senza intoppi: Sortilina lega l’ApoE3 caricato con lipidi. Dopo aver depositato il suo carico all’interno dei neuroni, la sortilina ritorna sulla superficie cellulare per legare la nuova ApoE. Questo processo si ripete più volte all’ora, fornendo così ai neuroni quantità sufficienti di acidi grassi essenziali.

Questo processo si ferma, tuttavia, quando è coinvolto ApoE4. Se sortilina lega ApoE4 e lo trasporta all’interno del neurone, il recettore si aggrega all’interno della cellula. Non è in grado di tornare sulla superficie cellulare e il processo di endocitosi si interrompe. Alla fine, vengono assorbiti sempre meno acidi grassi, le cellule grigie non possono proteggersi e si infiammano. Di conseguenza, sono suscettibili alla morte cellulare, all’avvio del processo di invecchiamento e alla fine muoiono. Il rischio di sviluppare l’ Alzheimer aumenta così drammaticamente.

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“Abbiamo usato un modello di topo ingegnerizzato per simulare il metabolismo lipidico umano”, spiega Willnow. Il suo team ha raggiunto questo obiettivo allevando topi transgenici che producono varianti ApoE umane, ApoE3 o ApoE4. I ricercatori hanno quindi studiato la composizione lipidica del cervello dei topi usando la spettrometria di massa, una tecnica per l’analisi di atomi e molecole. Hanno scoperto che la composizione lipidica era sana nel cervello dei topi con ApoE3 con livelli adeguati di acidi grassi insaturi e endocannabinoidi. Al contrario, le cellule cerebrali dei topi con E4 non hanno ricevuto abbastanza lipidi. Al microscopio, i ricercatori hanno visto che nei topi ApoE4 le vescicole di membrana che normalmente riportano la sortilina dall’interno della cellula alla superficie della cellula sono rimaste bloccate all’interno del neurone, un segno che ApoE4 aveva fatto ammassare il recettore.

Un potenziale nuovo approccio alle terapie dell’Alzheimer

“Questa scoperta potrebbe fornire la base per una nuova strategia per il trattamento dell’Alzheimer”, afferma Willnow. Le persone con la variante E4 potrebbero essere trattate con un agente che impedisce ad ApoE4 di causare l’aggregazione della sortilina. Tali agenti sono già in fase di test nelle colture di neuroni.

Il laboratorio di Willnow all’MDC, in collaborazione con il Neuroscience Research Campus dell’Università di Aarhus in Danimarca, sta attualmente lavorando allo sviluppo di tale terapia. “Se riusciamo a sviluppare tale farmaco, lo screening per ApoE4 potrebbe avere senso“, afferma Willnow. Potrebbero quindi essere prese misure preventive contro il danno infiammatorio delle cellule grigie nelle persone con rischio genetico. 

Immagine: Public Domain.

Fonte: Science