Tumori pancreatici-immagine: abstract grafico. Crediti: Cancer Cell (2026).
Molti tumori solidi, tra cui molti tumori del pancreas, della mammella, del colon e del polmone, si proteggono con una densa parete di tessuto cicatriziale. Questa parete impedisce l’accesso ai linfociti T del sistema immunitario, responsabili della lotta contro il cancro. Questo è uno dei motivi principali per cui i farmaci immunoterapici, che hanno rivoluzionato il trattamento per alcuni pazienti, sono efficaci solo per una minoranza di persone affette da tumori solidi.
Uno studio pubblicato su Cancer Cell descrive un farmaco sperimentale in grado di abbattere questa barriera dall’interno del tumore, permettendo alle cellule T di entrare e attaccare. Nei topi, il farmaco ha eliminato tumori pancreatici aggressivi, ha bloccato la diffusione del cancro al seno e ha conferito agli animali una memoria immunitaria di lunga durata. Tale memoria ha protetto gli animali dalla formazione di nuovi tumori, inclusi alcuni diversi tipi di cancro.
Lo studio internazionale è stato condotto dal Dott. Seong-Jin Kim e dal suo team di scienziati presso MedPacto Inc. a Seul, in Corea del Sud. Il coautore John J. Letterio, MD, Ph.D., è Direttore dell’Angie Fowler Adolescent and Young Adult Cancer Institute presso l’University Hospitals Rainbow Babies & Children’s Hospital e Direttore del Developmental Therapeutics Program presso il Case Comprehensive Cancer Center della Case Western Reserve University.
Una molecola dietro il muro
I tumori inondano l’ambiente circostante con una molecola di segnalazione chiamata TGF-β. Nei tumori solidi di vario tipo, questa molecola indirizza le cellule di supporto vicine a costruire tessuto fibroso e sopprime le cellule immunitarie che potrebbero attaccare il cancro.
I farmaci che bloccano il TGF-β in tutto il corpo hanno deluso negli studi clinici. Dosi sicure non ne bloccano una quantità sufficiente all’interno del tumore e dosi più elevate alterano il normale ruolo del TGF-β nei tessuti sani.
Un farmaco che individua il tumore
Il team ha sviluppato un bloccante del TGF-β, chiamato FEBP-sTβRII, con un tag che si lega a una forma della proteina fibronectina, abbondante nei tumori, ma rara nei tessuti sani degli adulti.
I ricercatori hanno riscontrato questa molecola bersaglio ad alti livelli in modelli murini di tumori al seno, al colon, al polmone, al fegato, alla prostata, al pancreas e al cervello, nonché nel melanoma e in molti tipi di tumori umani. Poiché è presente in così tanti tumori, questo approccio potrebbe essere applicato a numerosi tumori solidi.
Il farmaco si accumula nel tumore e vi rimane per giorni. Lo stesso bloccante, senza il tag, ha avuto scarso effetto sui tumori. Ha inoltre modificato l’attività di 693 geni nel sangue, rispetto ai soli 25 del farmaco mirato.
Rivolgere le forze vicine al tumore contro il cancro
Una volta allentata la barriera, i linfociti T citotossici si sono spostati all’interno del tumore. Hanno rilasciato un segnale chiamato interferone-gamma che ha convertito le cellule di supporto del tumore stesso e le cellule immunitarie vicine in alleate. Queste cellule hanno iniziato a mostrare frammenti del tumore al sistema immunitario, alimentando un attacco che si autoalimenta. Il team ha osservato questa riprogrammazione sia nei tumori pancreatici che nel melanoma.
Questo rappresenta un modo innovativo per attivare l’immunità antitumorale. Le attuali immunoterapie rimuovono i freni che inibiscono le cellule T. Questo approccio, invece, ricostruisce l’ambiente circostante il tumore, consentendo al sistema immunitario di raggiungere le cellule cancerose e di riconoscerle.
Risultati
- Tumore al pancreas: il farmaco ha funzionato in tre diversi modelli murini. In un modello aggressivo, i tumori sono scomparsi nel 75% dei topi trattati e sette su otto erano ancora vivi 270 giorni dopo la fine del trattamento.
- Carcinoma mammario triplo negativo: in un modello altamente metastatico, il farmaco ha rallentato la crescita del tumore, ha impedito la diffusione ai polmoni e ha prolungato la sopravvivenza. L’immunoterapia standard e i bloccanti non mirati del TGF-β hanno apportato benefici minimi o nulli.
- Terapia combinata: aggiunta a un farmaco immunoterapico già esistente (anti-PD-1), ha quasi completamente debellato i tumori pancreatici resistenti a tale farmaco somministrato singolarmente.
- Un ricordo indelebile: i topi guariti hanno respinto lo stesso tumore quando è stato reintrodotto mesi dopo. Molti hanno anche respinto tumori alla vescica e ai polmoni che non avevano mai incontrato prima.
- Protezione trasferibile: le cellule T di topi guariti hanno protetto topi non affetti da cancro dal cancro alla vescica.
“Il TGF-β contribuisce a rafforzare le difese di molti tumori solidi, quindi questo approccio ha il potenziale per andare ben oltre un singolo tumore“, ha affermato Letterio. “Somministrando il bloccante direttamente al tumore, non ci limitiamo ad aprire le porte alle cellule T. Sembra che stiamo impartendo al sistema immunitario delle lezioni che ricorderà a lungo anche dopo la scomparsa del tumore e, in alcuni casi, queste lezioni proteggono da altri tipi di cancro“.
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Cosa succederà dopo?
I risultati indicano una strategia per i tumori solidi resistenti all’immunoterapia attuale, da sola o in combinazione con farmaci immunoterapici esistenti. Il profilo immunitario creato dal farmaco nei topi è simile a quello osservato nei pazienti che hanno risposto all’immunoterapia per melanoma, tumore gastrico e tumore al pancreas. Misurare il bersaglio del farmaco nel tumore di un paziente potrebbe aiutare a identificare chi ha maggiori probabilità di trarne beneficio.
“Questo studio dimostra che il punto in cui si blocca il TGF-β è tanto importante quanto il fatto stesso di bloccarlo”, ha affermato l’autore senior Kim, Ph.D., di MedPacto e del GILO Institute.
Una versione del farmaco destinata all’uso umano è entrata nella fase di test di sicurezza, con sperimentazioni cliniche programmate per il 2027. Queste sperimentazioni sull’uomo hanno lo scopo di dimostrare se il farmaco è sicuro ed efficace nei pazienti affetti da tumori solidi refrattari ad altre terapie standard.
Fonte: Cancer Cell