Tumori pancreatici-Immagine Credit Public Domain-
I tumori pancreatici sono mortali e difficili da trattare, in parte perché vengono spesso rilevati in uno stadio avanzato; i tassi complessivi di sopravvivenza a cinque anni sono circa l’11%. Due laboratori separati presso il Boston Children’s Hospital hanno adottato approcci fuori dagli schemi a questo cancro difficile, ed entrambi hanno scoperto alcuni indizi molto promettenti.
Randolph Watnick, Ph.D., un ricercatore del Vascular Biology Program, ha iniziato lo studio con l’intuizione che l’immunoterapia, un approccio emergente per una varietà di tumori, ha ampiamente fallito nel cancro del pancreas perché il microambiente tumorale, un “bozzolo” protettivo che circonda il tumore, secerne molteplici fattori che bloccano le risposte immunitarie.
Il team di Watnick ha precedentemente dimostrato che una proteina presente in natura, la trombospondina-1 (Tsp-1), inibisce fortemente la crescita di vari tumori. I ricercatori hanno anche dimostrato che un composto chiamato prosaposina e i composti da esso derivati possono stimolare Tsp-1 a bloccare la crescita tumorale. (Watnick li ha concessi in licenza a Vigeo Therapeutics). Ma i tumori pancreatici sono intelligenti: secernono una molecola chiamata PRSS2 che sopprime Tsp-1.
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Senza Tsp-1, il microambiente tumorale genera una serie di difese che impediscono al sistema immunitario di frenare il cancro. “Queste cellule secernono così tanti agenti che uccidono o inibiscono l’attivazione delle cellule immunitarie che è difficile bersagliarle tutte“, afferma Watnick. “Il tumore può crescere senza paura del sistema immunitario”.
Ma quando il team di Watnick ha bloccato PRSS2 nelle linee cellulari tumorali umane e nei topi, ha ripristinato l’espressione di Tsp-1, disabilitando molte delle difese del tumore in un colpo solo. Ciò ha permesso al sistema immunitario di sopprimere la crescita del tumore.
Ancora più eccitante, PRSS2 circola nel sangue, e qwuesto lo rende un candidato ideale da colpire con gli anticorpi. E poiché normalmente non muta (è semplicemente sovraespresso dalle cellule tumorali), è meno probabile che il cancro sviluppi resistenza al trattamento. “Questo approccio, descritto in Nature Communications, potrebbe funzionare anche per il carcinoma mammario ovarico e triplo negativo, che hanno strategie di autoprotezione simili”, afferma Watnick.
“Se riusciamo a creare un anticorpo contro PRSS2, potrebbe potenzialmente essere una nuova ancora di salvezza per i pazienti“, afferma. Il suo laboratorio sta ora lavorando per sviluppare un anticorpo e sta prendendo in considerazione strategie che lo combinino con Prosaposina e/o immunoterapie come gli inibitori PD1.
Tumori pancreatici affamati
Nada Kalaany, Ph.D., una ricercatrice della Divisione di Endocrinologia, ha preso una strada completamente diversa, ponendo la domanda: “Di cosa hanno bisogno i tumori pancreatici per crescere?”.
La ricercatrice si è concentrata sull’adenocarcinoma duttale pancreatico, un cancro aggressivo che si basa su percorsi metabolici insoliti per ottenere sostanze nutritive.
Per sostenere la loro crescita, i tumori pancreatici devono produrre grandi quantità di composti chiamati poliammine. Il team di Kalaany ha dimostrato che il microambiente tumorale manca di un ingrediente chiave, l’arginina, costringendo i tumori a ricorrere a un’altra via metabolica. Tale percorso, utilizzato prevalentemente nell’infanzia e nell’intestino adulto a digiuno, richiede un enzima noto come ornitina aminotransferasi o OAT.
“Il cancro supera un microambiente impegnativo e impoverito di arginina utilizzando l’OAT per produrre poliammine”, spiega Kalaany, che è anche membro associato del Broad Institute. “Se miriamo all’OAT, possiamo sopprimere la crescita del tumore“.
In effetti, quando il team di Kalaany ha inibito l’OAT con un farmaco chiamato 5-FMO, ha frenato la crescita del cancro sia in una piastra di Petri che in modelli murini.
I risultati, riportati su Nature il mese scorso, aggiungono un’altra potenziale opzione per il trattamento del cancro al pancreas. Il target dell’OAT evita la tossicità, poiché le normali cellule pancreatiche non hanno bisogno dell’OAT per produrre poliammine. Poiché il 5-FMO è stato utilizzato sperimentalmente per altri scopi, Kalaany vede un forte potenziale per tradurre i risultati nella clinica.
“I tumori trovano sempre un modo per aggirare le cose“, afferma Kalaany. “Ma se prendiamo di mira questo percorso, potrebbero non avere un modo per aggirarlo”.
Fonte: Nature
