Sindrome di Crigler-Najjar-immagine credit Fonte: Pixabay/CC0 Dominio pubblico
Il New England Journal of Medicine ha pubblicato uno studio sull’efficacia a lungo termine della terapia genica mediata da AAV8 (GNT0003) in pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar, una rarissima malattia congenita del fegato che colpisce circa 500 persone in Europa. È causata da una carenza di UGT1A1, un enzima necessario per il metabolismo della bilirubina. L’accumulo di questa sostanza può portare a danni neurologici irreversibili e, nei casi più gravi, alla morte.
Ad oggi, i pazienti si sono affidati alla fototerapia con luce blu per controllare i livelli di bilirubina. Il trapianto di fegato è l’unica opzione terapeutica risolutiva, ma comporta un rischio di complicanze. GNT 0003 è una terapia genica che mira a ripristinare l’espressione di UGT1A1 nel fegato e a correggere i livelli di bilirubina nei pazienti.
I benefici persistono per quattro anni dopo il trattamento
Lorenzo D’Antiga, Direttore del reparto di pediatria dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII, e i suoi coautori hanno documentato la persistenza dei benefici del trattamento a quattro anni dalla somministrazione nei tre pazienti che avevano ricevuto la dose terapeutica presso l’Ospedale di Bergamo. Due di loro sono stati in grado di interrompere la fototerapia, mentre il terzo ha mantenuto una risposta parziale, richiedendo una minore esposizione alla fototerapia. In tutti e tre i pazienti, i livelli di bilirubina sono rimasti significativamente al di sotto della soglia associata al rischio di neurotossicità.
I ricercatori hanno inoltre osservato una normalizzazione duratura dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), un enzima epatico che rappresenta un indicatore chiave della salute e della funzionalità del fegato, nei tre pazienti trattati con la dose più elevata, un effetto che non era mai stato raggiunto con la sola fototerapia.
Una delle pazienti ha inoltre portato a termine con successo una gravidanza senza complicazioni a seguito della terapia genica, dando alla luce un bambino sano.
Testare l’efficacia su una popolazione più ampia
Quest’ultima pubblicazione fa seguito ai risultati dello studio di fase I-II CureCN, pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2023. Tali risultati hanno dimostrato la sicurezza del trattamento e la sua capacità di correggere la malattia, consentendo ai pazienti che hanno ricevuto la dose terapeutica di interrompere la fototerapia.
La fase cruciale della sperimentazione, iniziata nel gennaio 2023, mira a confermare l’effetto osservato in una popolazione di pazienti più ampia, compresi i bambini dai 10 anni in su, poiché questa è l’età in cui il fegato raggiunge la maturità.
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Potenziali sviluppi al di là della sindrome di Crigler-Najjar
“I risultati di questa sperimentazione clinica aprono una nuova strada verso la correzione delle malattie genetiche del fegato che colpiscono sia i bambini che gli adulti e che altrimenti sarebbero incurabili”, afferma D’Antiga, Direttore del reparto di pediatria dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII e responsabile principale dello studio.
“Finora, la terapia genica con vettori di virus adeno-associati (AAV) ha dimostrato efficacia clinica nei pazienti affetti da emofilia A e B. Ora vi è anche un chiaro segnale della sua efficacia nella sindrome di Crigler-Najjar. Offrire una reale speranza di guarigione ai pazienti affetti da gravi malattie rare è la più grande ricompensa per medici e ricercatori in questo campo“.
“Presso l’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, proseguiamo con passione e dedizione il nostro impegno nella ricerca clinica, portando al letto del paziente terapie innovative che un giorno potrebbero essere disponibili per tutti coloro che sono affetti da patologie per le quali attualmente non esiste una cura definitiva“.
“Questi risultati di follow-up a quattro anni confermano il potenziale di GNT0003 di cambiare la gestione della sindrome di Crigler-Najjar a lungo termine. Confermano non solo la sicurezza del nostro approccio, ma soprattutto il suo potenziale di efficacia sostenuta nel tempo”, afferma Giuseppe Ronzitti, del team di Immunologia e Terapia Genica per le Malattie del Fegato di Généthon.
“I team di Genethon hanno dedicato un impegno considerevole a questo progetto, dalla progettazione iniziale del trattamento alla sperimentazione clinica, e siamo molto soddisfatti di questi risultati, che aprono la strada al trattamento di altre malattie metaboliche. Questo studio e quelli futuri riflettono inoltre il nostro impegno a lungo termine nella ricerca di soluzioni terapeutiche per le malattie rare e ultra-rare“.
Fonte: New England Journal of Medicine