Cuore-immagine: mappe di cuori di topi giovani (in alto) e anziani (in basso) che mostrano dove le cellule immunitarie chiamate macrofagi (a sinistra) e fibroblasti (a destra) sono più abbondanti. Il blu indica una minore presenza di cellule e il rosso una maggiore presenza. Le concentrazioni più elevate di entrambi i tipi di cellule si riscontrano intorno all’aorta e alle valvole cardiache, regioni identificate come punti critici di cambiamenti legati all’età. Crediti: The Rosenthal Lab, The Jackson Laboratory– Crediti: The Rosenthal Lab, The Jackson Laboratory
Gli scienziati sanno da tempo che l’invecchiamento provoca infiammazione nel cuore, ma non era ancora chiaro come questi cambiamenti si distribuissero all’interno dell’organo. Ora, un team del Jackson Laboratory (JAX) ha individuato i punti critici in cui si concentrano questi segnali di “infiammazione legata all’invecchiamento”, fornendo una nuova mappa dell’invecchiamento cardiaco e una base per futuri studi sulla salute cardiovascolare e sul suo declino.
In uno studio sui cuori di topo pubblicato oggi su Aging Cell, i ricercatori del JAX hanno scoperto che le caratteristiche cellulari associate all’infiammazione e alla cicatrizzazione legate all’età si concentrano nelle valvole aortiche e nella radice aortica, dove le cellule del tessuto immunitario e connettivo interagiscono in modi che cambiano con l’età e possono influenzare la salute del muscolo cardiaco circostante.
“Alcuni dei marcatori associati all’infiammazione legata all’invecchiamento erano presenti fin dall’inizio nei cuori giovani, ma erano concentrati specificamente in aree che nessuno aveva mai definito prima, nelle valvole e nell’aorta piuttosto che nel tessuto muscolare“, ha affermato l’autrice dello studio Nadia Rosenthal, Direttrice scientifica del JAX. “Dobbiamo davvero pensare all’invecchiamento come a qualcosa di non lineare, perché così come sappiamo che le persone non invecchiano allo stesso ritmo, ora sappiamo che nemmeno gli organi e i tessuti invecchiano allo stesso ritmo, nemmeno all’interno dello stesso individuo”.
Studi precedenti si sono spesso concentrati sulle cellule muscolari del cuore, in particolare sul ventricolo sinistro, poiché è la principale camera di pompaggio che spinge il sangue attraverso l’aorta verso il resto del corpo. Esaminando l’intero cuore anziché concentrarsi principalmente sul suo muscolo, il team del JAX ha rivelato un quadro più sfaccettato di come le cellule cardiache e le loro interazioni molecolari cambiano con l’età.
“Le valvole e i principali vasi sanguigni sono spesso considerati come semplici tubature piuttosto che il cuore pulsante del sistema, ma si tratta di una macchina estremamente complessa”, ha affermato Rosenthal. “Si è scoperto che ospitano molte delle cellule che ci interessano, ed è proprio lì che si concentrano alcuni dei segnali più importanti legati all’invecchiamento”.
Una nuova mappa del cuore che invecchia
L’età è il principale fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, ma gli scienziati non comprendono ancora appieno come essa alteri il tessuto cardiaco a livello cellulare. Una delle ragioni è che le cellule del muscolo cardiaco nei mammiferi sono in gran parte incapaci di autorinnovarsi e sostituirsi. Per studiare questi cambiamenti legati all’età, il laboratorio di Rosenthal ha esaminato migliaia di cellule provenienti da cuori di topi giovani e anziani utilizzando una combinazione di tecnologie di genomica a singola cellula e spaziale.
Precedenti ricerche hanno dimostrato che l’invecchiamento è accompagnato da un’infiammazione cronica di basso grado. Anche gli studi sul cuore hanno documentato questo cambiamento, riportando un aumento delle cellule immunitarie che contribuiscono a coordinare le risposte infiammatorie (macrofagi) e delle cellule strutturali che mantengono il tessuto connettivo e formano le cicatrici (fibroblasti).
Partendo da queste basi, i ricercatori hanno scoperto che i macrofagi mostravano un’attività aumentata nei geni legati all’infiammazione e al rimodellamento tissutale, mentre i fibroblasti tendevano a presentare caratteristiche associate alla fibrosi (o cicatrizzazione). Il team non si è limitato a identificare i geni legati all’età in diverse cellule, ma ha anche individuato con precisione la posizione di queste cellule all’interno del cuore, mappando in dettaglio come le singole cellule e i tessuti sembrano cambiare con l’età.
Anziché riscontrare segni di invecchiamento distribuiti uniformemente, i ricercatori hanno scoperto punti critici di infiammazione e fibrosi (o cicatrizzazione) concentrati nelle valvole e nella radice aortica. Hanno concluso che queste regioni potrebbero fungere da centri nevralgici dell’invecchiamento cardiaco, dove si concentrano i segnali di infiammazione e invecchiamento, influenzando potenzialmente il tessuto muscolare circostante.
“Per mantenere le cellule muscolari in salute, le altre cellule del cuore devono continuare a sostenerle per tutta la vita”, ha affermato Rosenthal. “Questo studio, per la prima volta, fornisce un quadro completo di come queste cellule di supporto, in particolare i fibroblasti e i macrofagi, cambiano con l’età e contribuiscono a quello che definiamo infiammazione legata all’invecchiamento (inflammaging)”.
Una scoperta sorprendente ha riguardato i marcatori molecolari comunemente usati per identificare le cellule senescenti, ovvero quelle invecchiate. La senescenza si verifica quando le cellule smettono definitivamente di dividersi, spesso in risposta a stress o invecchiamento. Il loro accumulo può contribuire all’infiammazione cronica, al danno tissutale e alle malattie legate all’età.
“Ciò che ci ha sorpreso è stato scoprire che alcuni di questi marcatori, solitamente associati all’invecchiamento, erano già presenti nei cuori giovani. Non si trovavano dove ci si aspettava di trovarli, e questo ci ha costretti a ripensare al significato di tali marcatori”, ha affermato Rosenthal. “Questo ribalta la consueta interpretazione dell’invecchiamento cardiaco, perché la sola presenza di questi marcatori non significa che una cellula sia senescente. Non c’è nulla di senescente nel cuore di un topo di sei mesi”.
Un’intera conversazione che cambia con l’età
Lo studio ha inoltre identificato geni la cui attività aumenta con l’età ed è concentrata nelle stesse regioni. Due geni si sono distinti: Ccl8, una molecola di segnalazione infiammatoria e Cdkn1a (noto anche come p21), un marcatore ampiamente riconosciuto della senescenza cellulare. Nel complesso, i risultati rafforzano l’ipotesi che le valvole e la radice aortica possano fungere da centri localizzati dell’invecchiamento cardiaco.
“Non stiamo parlando di singoli geni. Stiamo parlando di un’intera interazione tra cellule immunitarie e fibroblasti. Con l’avanzare dell’età, il modo in cui queste cellule comunicano cambia, e questo cambiamento sembra essere collegato all’infiammazione e al rimodellamento tissutale che osserviamo nei cuori anziani”, ha affermato Rosenthal.
Così come i cambiamenti legati all’invecchiamento non erano distribuiti uniformemente in tutto il cuore, non erano identici tra i sessi. Negli uomini, i fibroblasti invecchiati erano associati a percorsi molecolari spesso collegati alla fibrosi. Nelle donne, i fibroblasti invecchiati erano collegati a percorsi correlati allo sviluppo cardiaco e alla produzione di proteine. I risultati rispecchiano ciò che accade negli esseri umani, dove le malattie cardiovascolari tendono ad aumentare dopo la menopausa nelle donne ma si sviluppano più gradualmente negli uomini, ha affermato Rosenthal, suggerendo che questi cambiamenti cellulari potrebbero essere rilevanti per le note differenze nell’invecchiamento cardiovascolare tra uomini e donne.
Sebbene si tratti di differenze molecolari e non di cambiamenti nella funzione cardiaca o nel rischio di malattie, i risultati potrebbero contribuire a spiegare alcuni aspetti noti dell’invecchiamento cardiovascolare negli esseri umani. Confrontando i risultati con dati precedentemente pubblicati sul cuore umano, i ricercatori hanno scoperto che diversi programmi molecolari legati all’età, tra cui le vie di risposta allo stress, sono condivisi tra topi e umani.
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“I nostri risultati spostano l’attenzione dall’invecchiamento dell’intero cuore a specifici punti critici anatomici, aiutandoci a comprendere meglio come infiammazione e fibrosi siano connesse e quali regioni del cuore siano coinvolte nel processo di invecchiamento”, ha affermato l’autrice dello studio Amalia Sintou, ricercatrice post-dottorato presso il JAX.
Lo studio non indica immediatamente nuove terapie. Tuttavia, fornisce agli scienziati una mappa dettagliata di dove si verificano i cambiamenti legati all’invecchiamento nel cuore e quali cellule potrebbero essere coinvolte. “Questi dati potrebbero costituire la base per future ricerche volte a rallentare il declino cardiovascolare, preservare la funzione cardiaca e promuovere un invecchiamento più sano“, ha affermato Rosenthal.
Il suo team sta ora studiando come fattori quali l’esercizio fisico, la dieta e le malattie possano influenzare queste interazioni cellulari. L’obiettivo è comprendere quali cambiamenti si verificano durante il normale processo di invecchiamento che potrebbero rendere il cuore più suscettibile alle malattie in età avanzata.
“La sostituzione valvolare è una procedura comune negli anziani e una delle domande principali è quanto del danno sottostante sia causato dall’invecchiamento stesso”, ha affermato l’autrice dello studio Aleksandra Aljakna Khan, ricercatrice post-dottorato presso il JAX. “Poiché tutti i topi del nostro studio vivevano nello stesso ambiente e seguivano la stessa dieta, siamo stati in grado di isolare gli effetti dell’invecchiamento e dimostrare che l’invecchiamento da solo può innescare alcuni di questi cambiamenti nelle valvole e nell’aorta”.
Questo lavoro è stato finanziato dal NIH Common Fund attraverso il Jackson Laboratory Senescence Tissue Mapping Center (JAX-Sen TMC U54 AG079753), con un ulteriore supporto dal Cancer Center del JAX designato dal National Cancer Institute (P30 CA034196).
Altri autori dello studio sono Yue Zhao, Antonios Somarakis, Harshpreet Chandok, Juliana Alcoforado Diniz, Ramalakshmi Ramasamy, Gretchen T. Clark, Brian S. White, Paul Robson, Ron Korstanje e J. Matthew Mahoney del Jackson Laboratory; e Leon Frommer e Sikander Hayat della RWTH Aachen University.
Fonte: Aging Cell