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Cosa succede quando l’aumento del tessuto adiposo modifica l’attività immunitaria? I ricercatori stanno esaminando i segnali che collegano l’eccesso di nutrienti, la disfunzione degli organi e le malattie legate all’età.
L’obesità, una condizione molto diffusa in tutto il mondo, si sviluppa attraverso l’interazione di fattori genetici, ambientali, comportamentali e neuroendocrini. Un eccesso prolungato di nutrienti può promuovere l’espansione del tessuto adiposo ingrandendo gli adipociti esistenti e, in alcuni casi, aumentandone il numero. Un’espansione disfunzionale può innescare la “metainfiammazione”, una risposta infiammatoria cronica di basso grado associata a disfunzione metabolica.
La meta-infiammazione contribuisce all’insulino-resistenza e alle malattie correlate all’obesità e condivide meccanismi infiammatori con l’invecchiamento. Sono in fase di studio interventi sullo stile di vita e approcci farmacologici per ridurne le conseguenze metaboliche.
Il ruolo della meta-infiammazione nella disfunzione sistemica nell’obesità. Questa figura illustra le condizioni contrastanti di un asse intestino-cervello sano e di uno stato disbiotico e pro-infiammatorio associato all’obesità. In condizioni di salute (in alto a sinistra), il microbiota intestinale diversificato fermenta le fibre alimentari in acidi grassi a catena corta (SCFA), che supportano la salute dei colonociti, preservano l’integrità della barriera intestinale e regolano l’immunità. Questi batteri convertono anche gli acidi biliari primari in acidi biliari secondari, attivando il recettore 5 accoppiato alla proteina G (TGR5)/recettore farnesoide X (FXR), che aumenta il rilascio del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e migliora la sensibilità all’insulina, rafforzando così la barriera intestinale e la normale segnalazione ormonale. Al contrario (al centro a sinistra), la disbiosi intestinale deteriora la funzione della barriera intestinale, consentendo ai lipopolisaccaridi batterici (LPS) di entrare nel flusso sanguigno. Questa endotossiemia attiva il recettore Toll-like 4 (TLR4) sulle cellule immunitarie, innescando il fattore nucleare kappa-light-chain-enhancer delle cellule B attivate (NF-kB) e rilasciando citochine pro-infiammatorie, che portano a un’infiammazione sistemica cronica di basso grado (“metainfiammazione”). Questi segnali infiammatori e gli ormoni intestinali alterati compromettono la regolazione ipotalamica dell’appetito e del metabolismo (in alto a destra), causando iperfagia, insulino-resistenza e leptino-resistenza e aumento di peso. Il diagramma evidenzia come gli ormoni circolanti (leptina, insulina, grelina) e i segnali infiammatori informino il cervello sullo stato metabolico, influenzando la sazietà, l’eccesso di cibo, il declino cognitivo, i problemi riproduttivi e l’obesità, spesso con conseguenti patologie organo-specifiche nell’endotossiemia/metainfiammazione cronica. Come conseguenza del “rilascio sistemico”, organi come il fegato, il muscolo scheletrico, il pancreas, il sistema cardiovascolare e gli organi riproduttivi presentano patologie (ad esempio, steatosi epatica non alcolica (NAFLD), insulino-resistenza muscolare, disfunzione delle cellule β pancreatiche, aterogenesi, sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)) dovute a infiammazione persistente.
Quali sono le cause della meta-infiammazione?
La meta-infiammazione può svilupparsi nel tempo in risposta a un eccesso prolungato di nutrienti, soprattutto quando l’eccesso di calorie porta al deposito di tessuto adiposo viscerale. Con l’espansione del tessuto adiposo, gli adipociti si stressano e reclutano cellule immunitarie, tra cui macrofagi e altre cellule del sistema immunitario innato e adattativo.
L’ipossia e lo stress del reticolo endoplasmatico, che si verificano quando il macchinario di ripiegamento delle proteine della cellula viene sovraccaricato, possono ulteriormente sostenere questa risposta infiammatoria. I macrofagi aiutano a mantenere la funzione tissutale nel tessuto adiposo magro. Nell’obesità, queste cellule possono mostrare un aumento della glicolisi e della fosforilazione ossidativa, due vie metaboliche che forniscono energia cellulare, riflettendo potenzialmente cambiamenti nella disponibilità di lipidi, nell’apporto di ossigeno e nella segnalazione dell’insulina e della leptina.
Queste cellule immunitarie rilasciano agenti pro-infiammatori come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), l’interleuchina-6 (IL-6) e l’IL-1β. Una segnalazione infiammatoria persistente può alterare la normale segnalazione dell’insulina, ridurre l’assorbimento di glucosio, in particolare nel muscolo scheletrico, compromettere la soppressione della degradazione dei grassi mediata dall’insulina e promuovere l’accumulo di grasso in altri organi come il fegato e i muscoli.
Lo stress del tessuto adiposo e la segnalazione infiammatoria possono attivare il fattore nucleare kappa B (NF-κB), che regola l’espressione genica infiammatoria, e l’inflammasoma NLRP3. Questo complesso proteico attiva le risposte infiammatorie e sostiene la produzione di citochine. Insieme alla disfunzione delle cellule beta pancreatiche, questi disturbi contribuiscono allo sviluppo del diabete di tipo 2. La meta-infiammazione è uno dei diversi meccanismi che collegano l’eccesso di adiposità alle complicanze cardiometaboliche. 1,2,3
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La disfunzione sistemica associata alla meta-infiammazione
La predisposizione alla disfunzione metabolica correlata all’obesità può iniziare prima della nascita. Ad esempio, i feti che si sviluppano in un ambiente obesogeno caratterizzato da un eccessivo apporto di nutrienti da parte della madre e da infiammazione gestazionale possono subire alterazioni epigenetiche durante il loro sviluppo che aumentano il rischio di obesità e disfunzione metabolica in età adulta.
La malnutrizione prenatale seguita da un ambiente postnatale ricco di energia può anche aumentare la suscettibilità. Studi su animali supportano una connessione con la successiva infiammazione del tessuto adiposo e del fegato; tuttavia, i meccanismi corrispondenti nell’uomo non sono ancora stati completamente chiariti.
Altri fattori ambientali che possono influenzare il rischio di obesità includono lo svantaggio socioeconomico e lo stress psicologico cronico, che possono incidere sull’accesso al cibo, sul comportamento alimentare e sulla regolazione neuroendocrina. Anche la disbiosi intestinale, un’alterazione della composizione o della funzione dei microrganismi intestinali, può contribuire modificando la composizione e la funzione microbica, inclusa la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA). Una funzione di barriera intestinale compromessa può aumentare l’esposizione al lipopolisaccaride batterico, attivando la segnalazione infiammatoria attraverso il recettore Toll-like 4 (TLR4).
Una volta instauratasi, la meta-infiammazione può contribuire alla disfunzione sistemica degli organi, colpendo il sistema cardiovascolare, il fegato, i muscoli, il pancreas, il cervello e gli organi riproduttivi. Le persone obese presentano un rischio maggiore di sviluppare patologie quali la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), l’osteoartrite e la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).
La neuroinfiammazione associata all’obesità è oggetto di studio anche in relazione al deterioramento cognitivo e alle malattie neurodegenerative. Queste associazioni coinvolgono molteplici meccanismi e l’infiammazione non spiega tutte le complicanze legate all’obesità.
Ruolo condiviso nell’invecchiamento
La metainfiammazione e l’infiammazione legata all’invecchiamento sono processi biologici strettamente correlati, caratterizzati da un’infiammazione persistente di basso grado che contribuisce alle malattie croniche. La metainfiammazione è associata all’eccesso di nutrienti e alla disfunzione metabolica, mentre l’infiammazione legata all’invecchiamento descrive un’infiammazione cronica di basso grado che si sviluppa durante l’invecchiamento ed è associata a fragilità, disabilità e un aumentato rischio di malattie legate all’età.
Sia la meta-infiammazione che l’infiammazione legata all’invecchiamento implicano una segnalazione infiammatoria persistente che differisce da una risposta infiammatoria acuta e protettiva in seguito a lesioni o infezioni. L’invecchiamento promuove anche l’immunosenescenza, cambiamenti legati all’età nella funzione immunitaria, e la senescenza cellulare, uno stato di arresto stabile della crescita in cui le cellule possono rilasciare mediatori infiammatori. Questi cambiamenti possono alterare l’equilibrio tra le vie pro-infiammatorie e immunoregolatorie, sostenendo così l’infiammazione cronica.
Questi processi condividono diversi meccanismi sottostanti, tra cui stress ossidativo, disfunzione mitocondriale, produzione persistente di citochine e disregolazione immunitaria, tutti fattori che possono compromettere la riparazione tissutale e l’omeostasi metabolica. Queste vie metaboliche sovrapposte supportano lo studio di interventi antinfiammatori nelle malattie metaboliche e legate all’età. I benefici osservati in determinate patologie non dimostrano che il trattamento della meta-infiammazione rallenti l’invecchiamento umano o prolunghi la durata della vita.
Contrastare la meta-infiammazione attraverso cambiamenti dello stile di vita e terapie
Una delle strategie più efficaci per ridurre la meta-infiammazione associata all’obesità è la perdita di peso, che può essere ottenuta attraverso cambiamenti dello stile di vita, farmaci o interventi chirurgici. Una perdita di peso di circa il 5% può migliorare la sensibilità all’insulina e altri parametri metabolici; questi benefici possono verificarsi anche in assenza di riduzioni misurabili dell’infiammazione del tessuto adiposo. In uno studio clinico discusso nella revisione, una perdita di peso progressiva di circa l’11-16% ha ridotto l’infiammazione sistemica e del tessuto adiposo. Queste percentuali descrivono i risultati dello studio e non devono essere interpretate come soglie di trattamento universali.
Limitare gli alimenti altamente trasformati, aumentare il consumo di frutta e verdura fresca, cereali integrali e proteine magre, e limitare gli zuccheri raffinati può favorire il controllo del peso e la salute metabolica. Il consumo di alimenti ricchi di fibre fermentabili e prebiotici può migliorare la funzione microbica intestinale e l’integrità della barriera intestinale, riducendo al contempo l’infiammazione di basso grado, sebbene le risposte varino da individuo a individuo.
I ricercatori hanno studiato farmaci ipoglicemizzanti come la metformina, gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2) e l’insulina per i loro effetti antinfiammatori, oltre che per le loro azioni metaboliche. Questi trattamenti influenzano il peso corporeo in modo diverso: gli agonisti del recettore GLP-1 e gli inibitori del SGLT-2 possono favorire la perdita di peso, mentre l’insulina può favorire l’aumento di peso.
Gli studi sull’uomo hanno riportato cambiamenti incoerenti nei marcatori infiammatori e i risultati ottenuti su modelli animali non sempre si traducono in benefici clinici. Rimane difficile distinguere le azioni antinfiammatorie dirette dagli effetti mediati dalla perdita di peso o dal miglioramento del controllo glicemico.
I ricercatori stanno anche studiando le terapie antinfiammatorie per il loro potenziale di ripristinare l’omeostasi del tessuto adiposo riducendo l’infiammazione, migliorando l’equilibrio delle adipochine e supportando il rimodellamento del tessuto adiposo. Sono stati proposti anche altri trattamenti sperimentali, come il trapianto di microbiota fecale e le terapie mirate alla segnalazione degli acidi biliari. Le prove rimangono insufficienti per stabilire questi approcci come trattamenti di routine per la meta-infiammazione associata all’obesità.
I paradigmi terapeutici emergenti dovrebbero integrare, piuttosto che sostituire, gli interventi consolidati incentrati sull’equilibrio energetico, la nutrizione e la modifica dello stile di vita.
Fonte: newsmedical