Glioblastoma-immagine: Glioblastoma murino prima (a sinistra) e dopo resezione chirurgica (a destra). Le cellule tumorali sono mostrate in verde, le cellule TREM2-positive bersagliabili dalle cellule CAR-T in magenta e tutti i nuclei cellulari (DAPI) in grigio.
Un team di ricercatori dell’Università di Ginevra (UNIGE) e dell’Università di Humboldt (HUG) ha dimostrato che somministrare l’immunoterapia cellulare prima dell’intervento chirurgico per rimuovere il glioblastoma, è significativamente più efficace che somministrarla successivamente.
Con una sopravvivenza a cinque anni di appena il 5%, il glioblastoma rimane uno dei tumori cerebrali più letali. Il trattamento di prima linea consiste nell’intervento chirurgico per rimuovere quanto più tessuto tumorale possibile. Un team dell’Università di Ginevra (UNIGE) e degli Ospedali Universitari di Ginevra (HUG) ha ora dimostrato che questa operazione innesca un processo di riparazione tissutale che rende il tumore residuo ancora più difficile da combattere. Somministrando cellule immunitarie ingegnerizzate in laboratorio – cellule CAR-T – ai topi prima anziché dopo l’intervento chirurgico, il team ha ottenuto un controllo del tumore duraturo senza precedenti.
Questa ricerca, con significative implicazioni cliniche, è stata pubblicata sulla rivista Nature Communications.
Le terapie con cellule CAR-T consistono nel prelevare le cellule immunitarie del paziente e modificarle in laboratorio in modo che possano riconoscere, attaccare ed eliminare le cellule tumorali.
Finora, gli studi clinici che hanno testato le cellule CAR-T contro il glioblastoma hanno mirato a somministrarle dopo l’intervento chirurgico, l’intervento di prima linea. “Tuttavia, la procedura chirurgica in sé non è neutra, né per il sistema immunitario né per il microambiente tumorale, che cercherà di difendere il tumore da questo attacco”, spiega Denis Migliorini, Professore associato presso il Dipartimento di Medicina e il Centro di Ricerca Traslazionale in Oncoematologia (CRTOH) della Facoltà di Medicina dell’UNIGE e responsabile dell’Unità di Neuro-oncologia dell’HUG, che ha guidato la ricerca. “Pertanto, volevamo indagare, da un lato, se la somministrazione di cellule CAR-T prima dell’intervento chirurgico modificasse l’efficacia del trattamento e, dall’altro, se fosse possibile identificare i marcatori più efficaci di immunosoppressione”.
Una cicatrice che protegge il tumore
Utilizzando due modelli murini che riproducono fedelmente la malattia umana, gli scienziati hanno analizzato i meccanismi immunitari in atto nel microambiente tumorale con e senza intervento chirurgico, nonché il loro impatto sulla recidiva del tumore. i, che è fortemente espressa nel microambiente tumorale. Questa proteina riflette il loro livello di attività e la loro capacità di attenuare la risposta immunitaria antitumorale”, spiega Martin Pédard, assistente di ricerca e didattica senior nel team di Denis Migliorin, “Il meccanismo di riparazione tissutale che si attiva dopo l’intervento chirurgico porta alla sovraespressione della proteina TREM2, un marcatore dei macrofagi immunosoppressori. Pertanto, TREM2, già sovraespresso nel tumore prima dell’intervento chirurgico, aumenta ulteriormente in risposta alla ferita indotta chirurgicamente e innesca una massiccia risposta dei macrofagi che neutralizza le cellule immunitarie che combattono il cancro“.
Quindi, l’infusione di cellule CAR-T prima anziché dopo l’intervento chirurgico potrebbe aiutare a evitare questo ambiente post-operatorio ostile? Il team si è proposto di testare questa ipotesi. Ha inoltre sviluppato cellule CAR-T che prendono di mira specificamente TREM2 e le hanno depositate direttamente nella cavità durante l’intervento chirurgico in un modello murino. In combinazione con un altro tipo di cellule CAR-T che prendono di mira le cellule tumorali tramite il marcatore specifico GD2, queste cellule sono state in grado di neutralizzare i macrofagi immunosoppressori.
Un controllo senza precedenti sul tumore
Somministrate prima anziché dopo l’intervento chirurgico, le cellule CAR-T mirate a GD2 hanno mantenuto la loro capacità di attaccare il tumore e hanno ottenuto un controllo della malattia di gran lunga migliore. In combinazione con le cellule CAR-T mirate a TREM2 somministrate nella cavità di resezione, hanno ulteriormente prolungato la sopravvivenza. “Le cellule CAR-T spostano il tumore verso un ambiente più favorevole alla risposta immunitaria, con un maggior numero di molecole che promuovono l’infiammazione e la morte delle cellule tumorali”, spiega Denis Migliorini. Il team ha poi confermato queste osservazioni su tessuto umano. Utilizzando una piattaforma sviluppata con le divisioni di neurochirurgia e neuropatologia dell’HUG, i ricercatori sono stati in grado di coltivare campioni tumorali prelevati direttamente in sala operatoria e riprodurre, in questo tessuto, l’effetto osservato nei topi.
Leggi anche:La vitamina B3 può aiutare a combattere il glioblastoma
Verso le sperimentazioni cliniche
Questi risultati potrebbero influenzare la progettazione di futuri studi clinici. Il team di Ginevra prevede di avviare il prossimo anno una sperimentazione di fase 1 sull’uomo, rivolta a pazienti con diagnosi recente. “Questo studio mira principalmente a dimostrare la sicurezza delle cellule CAR-T dopo l’intervento chirurgico e la radio-chemioterapia”, precisa Denis Migliorini. “Sulla base dei nostri dati, saremo poi in grado di modificare il protocollo per includere uno studio in cui i trattamenti con cellule CAR-T verrebbero somministrati prima dell’intervento chirurgico“.
Fonte: Nature Communications