GLP-1-Crediti immagine: Pxhere, CC0 Pubblico dominio
Per decenni, i farmaci contro l’obesità hanno prodotto solo una modesta perdita di peso. Negli ultimi anni, tuttavia, Ozempic e le terapie a base di GLP -1 hanno rivoluzionato il settore, consentendo una perdita di peso duratura del 10-15% o più. Nonostante il loro successo, però, gli scienziati non hanno ancora compreso appieno come questi farmaci agiscano sul cervello.
Ora, in un nuovo studio, i ricercatori della Yale hanno identificato un meccanismo d’azione inatteso che mette in discussione un’ipotesi a lungo sostenuta sui circuiti cerebrali della fame: ovvero che i neuroni del peptide correlato all’agouti (AgRP), noti per essere i principali responsabili della fame, avessero la sola funzione di contrastare la perdita di peso. Il nuovo studio dimostra invece che le terapie a base di GLP -1, come Ozempic, reclutano questi neuroni per favorire il mantenimento della perdita di grasso.
“Questo studio cambia completamente il nostro modo di pensare al meccanismo d’azione di questi farmaci e fornisce nuove informazioni sulla biologia alla base dei loro effetti a lungo termine, aprendo la strada allo sviluppo di farmaci più efficaci“, ha affermato Mateus d’Ávila, dottorando in neuroscienze presso il laboratorio di Tamas Horvath nel Dipartimento di Medicina Comparata della Yale School of Medicine ( YSM ) e primo autore dello studio.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ).
Aspetto biologico mancante
La semaglutide, il principio attivo dei farmaci GLP -1 come Ozempic, è diventata uno dei farmaci più efficaci mai sviluppati per il trattamento dell’obesità. Eppure, non comprendiamo ancora appieno il motivo della sua straordinaria efficacia. Le precedenti generazioni di farmaci per la perdita di peso sopprimevano l’appetito quasi con la stessa efficacia della semaglutide, ma nessuna garantiva una perdita di peso duratura allo stesso livello.
Per i ricercatori della Yale, ciò suggeriva che la semaglutide stesse facendo qualcosa di più che semplicemente ridurre l’appetito. Prima del loro studio, una delle ipotesi prevalenti era che i farmaci GLP -1 promuovessero la perdita di peso riducendo l’attività dei neuroni che regolano la fame. Sebbene questa ipotesi fosse stata ampiamente discussa, il ruolo dei neuroni AgRP nella perdita di peso durante il trattamento cronico con GLP -1 non era stato testato direttamente in vivo.
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Nel nuovo studio, i ricercatori si sono proposti di svelare quell’aspetto biologico mancante. Comprendendo come il cervello si adatta al trattamento, speravano di individuare nuovi bersagli terapeutici che potrebbero eventualmente portare a farmaci ancora più efficaci contro l’obesità. Per lo studio, hanno combinato diversi approcci complementari in un modello murino, monitorando il peso corporeo, l’assunzione di cibo, il metabolismo e il dispendio energetico durante il trattamento con semaglutide. Hanno inoltre utilizzato metodi genetici che hanno permesso loro di rimuovere o silenziare selettivamente i neuroni AgRP responsabili della fame, consentendo di determinare se tali neuroni fossero necessari per gli effetti del farmaco.
Nel trattamento di topi geneticamente modificati per essere privi di neuroni AgRP, i ricercatori hanno osservato che i farmaci GLP -1 non erano più in grado di sostenere la perdita di peso. Ulteriori esperimenti condotti mediante microscopia elettronica, biologia molecolare ed elettrofisiologia hanno dimostrato che questi neuroni AgRP venivano attivati, anziché inibiti, dalla semaglutide.
Strato di complessità
Secondo i ricercatori, questi risultati suggeriscono che il cervello si adatta al deficit calorico creato dal trattamento con GLP -1 aumentando l’attività di questi neuroni AgRP responsabili della fame, che coordinano anche la perdita di grasso. Ciò rivela un livello di complessità finora sconosciuto nel funzionamento delle terapie con GLP -1.
Poiché lo studio è stato condotto sui topi, sono necessarie ulteriori ricerche prima che questi risultati possano essere estrapolati all’uomo. Tuttavia, comprendere esattamente come questi farmaci agiscono nel cervello è un passo importante verso lo sviluppo di future terapie per l’obesità.
“Identificando un meccanismo neurale finora sconosciuto coinvolto nel mantenimento della perdita di peso, il nostro lavoro fornisce nuove informazioni biologiche che potrebbero in futuro aiutare i ricercatori a progettare terapie ancora più efficaci o con meno effetti collaterali”, ha affermato d’Ávila.
Fonte: Università di Yale