Cardiopatie genetiche-immagine: Fonte: Unsplash/CC0 Dominio pubblico
Alcuni ricercatori di Melbourne hanno fatto una scoperta rivoluzionaria nella terapia genica che potrebbe ripristinare la funzionalità cardiaca nei bambini affetti da cardiopatie genetiche, evitando loro la necessità di trapianti.
Lo studio, condotto dal Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) e pubblicato su Nature Cardiovascular Research, ha scoperto che la somministrazione di una copia sana del gene ALPK3 tramite una singola iniezione ha invertito la malattia del muscolo cardiaco in tessuti cardiaci di pazienti coltivati in laboratorio e in modelli murini.
Le varianti del gene ALPK3 possono causare cardiomiopatia, un gruppo di malattie che compromettono la capacità del cuore di pompare il sangue in tutto il corpo, portando a un ingrossamento del cuore con battiti cardiaci deboli e irregolari. I pazienti affetti da cardiomiopatia, che colpisce circa 30 milioni di persone, sono a maggior rischio di insufficienza cardiaca e morte e le opzioni terapeutiche sono limitate.
È degno di nota il fatto che lo studio abbia anche scoperto che la terapia genica potrebbe contribuire a correggere altre malattie cardiache genetiche, non solo quelle causate dalle varianti di ALPK3, come quelle influenzate dal gene MYH7 e dalle varianti troncanti di TTN (TTNtv), la causa genetica più comune di cardiomiopatia dilatativa.
Un primo passo verso una terapia mirata
Il Dottor James McNamara del MCRI ha affermato che i risultati rappresentano il primo grande passo verso una cura per le malattie cardiache genetiche.
“Le malattie cardiache sono la principale causa di morte a livello mondiale e le forme genetiche di cardiomiopatia sono una delle ragioni principali per cui i bambini necessitano di un trapianto di cuore“, ha affermato. “Se questo successo si tradurrà in benefici per i pazienti, la terapia genica potrebbe diventare il primo trattamento mirato per una serie di malattie cardiache ereditarie, offrendo alle famiglie un futuro senza insufficienza cardiaca progressiva o la necessità di un trapianto“.
“Inoltre, ciò eviterebbe ai bambini interventi chirurgici invasivi o procedure con catetere, terapie farmacologiche a lungo termine e la necessità di dispositivi impiantabili come pacemaker e defibrillatori per riparare o gestire il loro difetto cardiaco“.
Riparare i cuori danneggiati nei topi
Per lo studio, il team di ricerca ha innanzitutto creato un modello murino preclinico di cardiomiopatia da ALPK3. Gli animali neonati portatori di una versione difettosa di ALPK3 sviluppano cuori ingrossati e una ridotta funzionalità cardiaca, rispecchiando fedelmente la gravità a esordio precoce osservata nei bambini affetti.
“Reintroducendo la versione sana di ALPK3 tramite la nostra terapia genica sperimentale, abbiamo riparato l’impalcatura strutturale delle cellule cardiache malate e ripristinato la capacità di pompaggio dei cuori in insufficienza”, ha affermato McNamara.
“In modo sorprendente, abbiamo anche dimostrato che la terapia non solo ha prevenuto la cardiomiopatia nei topi neonati, ma ha anche completamente invertito la malattia nei topi adulti. Questo è stato un risultato importantissimo, che ci suggerisce che il cuore dipende fortemente da ALPK3“.
Mini cuori restaurati in laboratorio
McNamara ha affermato che il team ha poi esteso le proprie scoperte ricreando la malattia in tessuti cardiaci coltivati a partire da cellule staminali create da pazienti con la stessa variante genetica ALPK3 utilizzata nei topi.
“Questi mini cuori in provetta presentavano lo stesso tipo di cardiomiopatia dei pazienti con varianti del gene ALPK3″, ha affermato. “Abbiamo sostituito le copie difettose di ALPK3 con la versione sana e ripristinato completamente la normale forza e il ritmo del battito nei mini cuori“.
Un ruolo più ampio per ALPK3
Il team ha quindi utilizzato Geneformer, uno strumento di intelligenza artificiale sviluppato dalla collaboratrice, la Prof.ssa assistente Christina Theodoris, presso i Gladstone Institutes in California, per verificare se ipotetiche varianti patogene in altri geni potessero essere corrette ripristinando la proteina ALPK3.
Il modello ha previsto che ALPK3 fosse maggiormente correlato alla titina (TTN). Le varianti troncanti della TTN (TTNtv), che rappresentano fino a un quarto di tutti i casi di cardiomiopatia dilatativa, hanno opzioni terapeutiche molto limitate.
“Dato che ALPK3 agisce come un interruttore di controllo qualità per molte importanti proteine cardiache, volevamo verificare se la fornitura di copie extra del gene sano potesse garantire il corretto funzionamento di tutte le parti del meccanismo, anche in altri tipi di cardiopatie genetiche“, ha affermato McNamara. “Abbiamo scoperto che l’aggiunta di ALPK3 sano ha migliorato la contrazione muscolare nei tessuti cardiaci creati da persone portatrici di Titina troncata”.
“È importante sottolineare che il gene della titina è troppo grande per essere sostituito con le attuali tecnologie di terapia genica, quindi questa terapia genica potrebbe essere utilizzata per trattare una vasta gamma di cardiomiopatie, comprese quelle per le quali non esistono trattamenti attuali. Le varianti del gene TTNtv sono la causa genetica più comune di cardiomiopatia dilatativa, pertanto questa terapia potrebbe davvero rispondere a un’importante esigenza insoddisfatta per i pazienti di tutto il mondo“.
Dalle promettenti scoperte precliniche alle sperimentazioni cliniche
Il Professor Enzo Porrello del MCRI, nonché Direttore della sede di Melbourne del Novo Nordisk Foundation Centre for Stem Cell Medicine (reNEW), ha affermato che i risultati rispecchiano il più ampio cambiamento in atto nel settore, in particolare in cardiologia, verso la medicina di precisione.
“Sono necessari ulteriori studi sulla sicurezza prima di iniziare le sperimentazioni sull’uomo, ma siamo rimasti sbalorditi dai risultati preclinici”, ha affermato. “Ora siamo alla ricerca di partner commerciali per portare questa terapia genica alla fase di sperimentazione clinica sull’uomo“.
La vita di Kate con la cardiomiopatia
Kate, di 9 anni, è affetta da cardiomiopatia ipertrofica (HCM), causata da una variante del gene MYH7.
Questa condizione provoca un ispessimento del muscolo cardiaco, rendendo più difficile il pompaggio del sangue. Spesso causa mancanza di respiro, dolore al petto, vertigini e svenimenti ed è la principale causa di morte cardiaca improvvisa nei giovani.
Sua madre, Carly, ha raccontato che poco dopo il parto, il pediatra aveva rilevato un soffio al cuore. Ulteriori test genetici hanno confermato la diagnosi di Kate e, nei mesi successivi, le sue condizioni sono peggiorate. Kate ha raggiunto le prime tappe dello sviluppo, ma dormiva spesso, non aumentava di peso e presentava una colorazione bluastra sulla pelle.
Per alleviare i sintomi, Kate ha iniziato un trattamento presso il Royal Children’s Hospital (RCH).
“Una volta iniziata la terapia farmacologica, Kate non ha più mostrato segni di cardiomiopatia ipertrofica, il che le ha permesso di vivere una vita relativamente normale”, ha detto Carly. “Kate era ancora una bambina piena di energia che amava i lavoretti manuali, la danza classica e le lezioni di nuoto. Ma con il suo cuore sottoposto a una pressione così elevata, sapevamo che prima o poi avrebbe avuto bisogno di un intervento chirurgico.“
All’età di 3 anni, Kate è stata sottoposta a un intervento a cuore aperto. Nell’arco di 8 ore, l’équipe chirurgica del RCH ha rimosso una piccola porzione del suo muscolo cardiaco ispessito. L’intervento ha alleviato l’ostruzione nel ventricolo sinistro, contribuendo a migliorare il flusso sanguigno e trattando efficacemente sintomi come dolore al petto e svenimenti.
Carly ha detto che Kate si è ripresa in modo incredibile e non ha più bisogno di farmaci né di restrizioni sull’attività fisica.
Leggi anche: Cardiopatia congenita: identificate le cause genetiche nascoste
Speranza oltre la chirurgia
Ha affermato che l’ultima scoperta dell’MCRI è straordinaria e che la sua famiglia è incredibilmente grata che un team di scienziati si dedichi alla ricerca di trattamenti migliori. La famiglia ha recentemente visitato il laboratorio di medicina con cellule staminali dell’MCRI per incontrare il team che ha realizzato questa svolta.
“Prima che Kate inizi le superiori, dovrà farsi impiantare un defibrillatore cardiaco, poiché l’intervento chirurgico non rappresenta una cura”, ha detto Carly. “Speriamo che con i progressi della medicina, un giorno si trovi una cura per la cardiomiopatia ipertrofica. Nel frattempo, ci concentriamo sul crescere la nostra bambina affinché sia il più felice e sana possibile, e ci impegniamo a sensibilizzare gli altri sulla sua condizione“.
Hanno contribuito ai risultati anche ricercatori del Royal Children’s Hospital, dell’Università di Melbourne, della Monash University, di Dynomics Inc., della Queensland University of Technology e del QIMR Berghofer.
Fonte: Nature Cardiovascular Research