Cancro-immagine credit public domain.
La simulazione dell’evoluzione tumorale nei topi mostra come il cancro si sviluppa dopo un danno al DNA e rivela che la genetica di base e le mutazioni acquisite interagiscono per modellare la stabilità e la selezione del genoma. Ciò fornisce prove sperimentali del fatto che l’ascendenza genetica ha un ruolo importante nel determinare la traiettoria dell’evoluzione del cancro.
Tra le fasi più critiche e al contempo meno comprese della formazione del cancro vi sono quelle iniziali. Manca una descrizione completa di come le cellule normali acquisiscano mutazioni driver e interagiscano con i fattori ambientali per realizzare la trasformazione oncogenica. L’analisi retrospettiva di tumori umani eterogenei ha suggerito che pochi driver comuni innescano la maggior parte dei tumori. Oltre ai fattori di rischio ambientali ben consolidati, le analisi delle firme mutazionali hanno identificato putative esposizioni causali, ma queste spiegano solo in parte le differenze nell’incidenza del cancro tra le popolazioni e non tengono conto delle differenze di ascendenza.
Le persone con sindromi ereditarie di predisposizione al cancro consentono la profilazione molecolare di molteplici tumori che insorgono in condizioni genetiche e ambientali condivise all’interno di un singolo individuo. Tuttavia, la generalizzabilità della loro evoluzione tumorale è limitata dal numero ridotto di pazienti e di tumori profilati, ed è complicata quando una predisposizione genetica così forte può dominare i fattori di rischio ambientali.
Più in generale, gli studi sull’uomo sono ostacolati dalla diversità poligenica delle popolazioni o dal numero ridotto di campioni nelle famiglie con sindromi di predisposizione, entrambi limitati da una scarsa documentazione delle storie dei fattori di rischio legati allo stile di vita. Di conseguenza, non è chiaro con quale coerenza il cancro si svilupperebbe dato lo stesso background genetico e lo stesso ambiente, o i meccanismi con cui le differenze poligeniche della linea germinale influenzano la traiettoria verso la tumorigenesi.
“Abbiamo ipotizzato che una strategia efficace per comprendere i meccanismi della tumorigenesi sarebbe stata quella di implementare l’esperimento mentale di Gould sulla riproduzione dell’evoluzione, in cui lo sviluppo del cancro viene ripetuto sperimentalmente centinaia di volte per un’analisi completa. Un tale approccio prospettico e in vivo per studiare lo sviluppo precoce del cancro consentirebbe di controllare molte variabili genetiche e ambientali che complicano gli studi sull’uomo”, dicono gli autori.
La mutagenesi del fegato del topo mediante il mutageno dannoso per il DNA dietilnitrosamina (DEN) è un sistema altamente controllato di tumorigenesi in vivo che crea in modo riproducibile tumori derivati dagli epatociti che imitano istologicamente il carcinoma epatocellulare umano. Il DEN viene attivato metabolicamente dagli epatociti centrolobulari per formare addotti del DNA mutageni ben noti. In seguito a una singola esposizione al DEN 15 giorni dopo la nascita, i topi maschi C3H/HeOuJ sviluppano in modo affidabile tumori multipli clonalmente distinti entro 25 settimane, ciascuno dei quali tipicamente ospita 60.000 mutazioni di sostituzione di base.
Una singola esposizione al DEN determina una pronunciata asimmetria mutazionale su scala cromosomica attraverso il processo di segregazione delle lesioni, poiché i tumori si sviluppano dalla crescita clonale di cellule contenenti danni su un solo filamento del duplex di DNA. Queste mutazioni orientate al filamento sono un potente strumento per analizzare le dinamiche clonali del tumore, la selezione, la ricombinazione omologa e la riparazione del DNA, che sono generalizzabili ai contesti umani.
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“Utilizzando questo sistema DEN, abbiamo rieseguito la tumorigenesi in quattro ceppi e specie di topi consanguinei, generando genomi, trascrittomi e istologia corrispondenti per centinaia di tumori per l’analisi comparativa. La variazione genetica naturale di questi topi evolutivamente divergenti cattura una variazione genetica pari o superiore a quella di coppie di individui selezionati da gruppi di ascendenza umana divergenti, una diversità che è stata storicamente trascurata negli studi sul cancro a livello di popolazione. Le nostre analisi hanno rivelato forti influenze del background genetico sulla stabilità del genoma e sull’intensità della selezione oncogenica e molteplici casi di interazioni epistatiche germinali-somatiche che hanno plasmato la successiva evoluzione del cancro“, spiegano gli autori.
Autori: Sarah J Aitken- Centro di Oncologia Molecolare e Cellulare, Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA; Francces Connor, Cancer Research UK Cambridge Institute, Università di Cambridge, Cambridge, Regno Unito; Cristine Feig, Cancer Research UK Cambridge Institute, Università di Cambridge, Cambridge, Regno Unito….
Fonte: Nature