Alzheimer-immagine: eccesso di proteina SORLA protegge da numerosi processi biologici legati alla formazione di grovigli di tau e alla progressione della neurodegenerazione. Tra questi, la riduzione dell’aggiunta di troppi gruppi fosfato alla proteina tau, nota come iperfosforilazione. In queste immagini bioptiche, una minore quantità di proteina tau fosforilata – colorata di verde – si è accumulata nel campione inferiore che sovraesprime SORLA. Crediti: Tim Huang, Huijie Huang, Sanford Burnham Prebys.
La malattia di Alzheimer e molte altre forme di neurodegenerazione condividono un colpevole comune. In queste malattie, le proteine tau, che normalmente stabilizzano i filamenti di microtubuli neuronali all’interno delle reti del nostro sistema nervoso, formano invece nodi nocivi e interrompono gradualmente i circuiti che altrimenti preserverebbero.
Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys hanno pubblicato su Science Advances i risultati di una ricerca che dimostra come una proteina diversa offra protezione contro gli effetti di questi circuiti letali. I risultati suggeriscono che la ricerca futura potrebbe portare a nuove terapie in grado di potenziare la capacità di questa proteina di difendere il cervello.
Normalmente, le proteine tau non richiedono particolari misure di sicurezza. Si trovano in tutto il cervello e nel sistema nervoso, contribuendo a mantenere la forma e la struttura delle nostre connessioni neuronali.
In alcune malattie, tra cui il morbo di Alzheimer, le proteine tau si aggregano all’interno delle cellule nervose, formando i cosiddetti grovigli di tau. Questi grovigli tossici sono collegati al deterioramento cognitivo e alla morte delle cellule nervose in malattie note come tauopatie.
Il ruolo di SORLA viene messo in evidenza
Il nuovo studio si è concentrato sulle capacità protettive di una proteina chiamata recettore correlato allo smistamento con ripetizioni di tipo A (SORLA).
“Negli ultimi 15 o 20 anni, numerosi dati provenienti dal nostro laboratorio e da altri gruppi hanno dimostrato che SORLA può sopprimere una delle caratteristiche distintive della malattia di Alzheimer: la generazione e l’accumulo di beta-amiloide”, ha affermato Timothy Huang, Ph.D., Professore assistente presso il Center for Neurologic Diseases del Sanford Burnham Prebys. “Tuttavia, si sapeva molto poco sull’eventuale effetto di SORLA sugli aggregati di proteina tau, che rappresentano l’altro aspetto della malattia di Alzheimer”.
Il team di ricerca ha iniziato incrociando topi che producono una quantità eccessiva di proteina SORLA umana con topi che sviluppano grovigli di proteina tau, atrofia cerebrale e deficit cognitivi. Questo nuovo modello murino ha permesso di condurre esperimenti per determinare gli effetti della SORLA sull’accumulo della proteina tau e sui danni che ne derivano.
Un eccesso di proteina SORLA protegge da una serie di processi biologici legati alla formazione di grovigli di tau e alla progressione della neurodegenerazione. Tra questi, la riduzione dell’aggiunta di troppi gruppi fosfato alla proteina tau, nota come iperfosforilazione e la capacità della proteina tau deformata di fungere da “semi” che attraggono altra proteina tau e formano aggregati.
Questa protezione si estendeva anche alla conservazione delle sinapsi nei punti di giunzione tra i neuroni e alla capacità del cervello di regolare questi punti di connessione, fenomeno noto come plasticità sinaptica.
“Aumentando l’espressione di SORLA, è possibile sopprimere gli effetti negativi riscontrati nelle tauopatie”, ha affermato Huijie Huang, Ph.D., ricercatrice presso il laboratorio Huang del Sanford Burnham Prebys e autrice principale dello studio. “Abbiamo riscontrato una minore atrofia cerebrale e un minore accumulo di proteina tau, il che è stato davvero entusiasmante da osservare”.
Quando SORLA è assente
Poiché alcune persone presentano mutazioni che disattivano il gene che codifica per SORLA, Sorl1, gli scienziati hanno voluto confrontare gli effetti di una quantità eccessiva di SORLA con quelli della sua totale assenza. I test condotti su topi geneticamente modificati per essere privi di Sorl1 hanno fornito risultati ben diversi.
“Si è scoperto che era vero il contrario quando abbiamo eliminato la capacità di produrre le proteine SORLA”, ha affermato Huang, autore senior e corrispondente del manoscritto. “La mancanza di SORLA ha esacerbato gli effetti dannosi osservati nelle tauopatie“.
Per capire in che modo un eccesso o una carenza di SORLA potessero migliorare o aggravare le malattie caratterizzate da grovigli di proteina tau, il team di ricerca ha utilizzato una combinazione di tecniche di sequenziamento che hanno permesso di rilevare i livelli proteici e l’espressione genica in ogni cellula, oltre a mappare la relazione spaziale tra RNA e proteine all’interno del tessuto cerebrale.
Gli scienziati hanno scoperto che l’aumento dell’espressione di SORLA previene le problematiche alterazioni nella produzione di proteine nelle sinapsi tra i neuroni, sopprimendo al contempo altri fattori che contribuiscono alla progressione della malattia nelle tauopatie. Hanno inoltre osservato che un eccesso di SORLA attenua i modelli di espressione genica correlati alla malattia nelle cellule cerebrali note come cellule gliali, che supportano e proteggono i neuroni in diversi modi.
Obiettivi farmacologici e prossimi esperimenti
“Una scoperta particolarmente rilevante su cui possiamo basarci è la sovraregolazione di un membro della famiglia dei recettori plexina-B in assenza di SORLA“, ha affermato Huijie Huang.
“Esistono farmaci unici in grado di agire su questa classe di recettori, che potremmo applicare alle demenze correlate alla proteina tau”, ha affermato Huang. “Una possibile direzione futura è quella di riutilizzare questi farmaci per contrastare l’iperattivazione delle cellule gliali e forse invertire alcuni dei fenotipi delle tauopatie”.
Leggi anche:Alzheimer: l ossido nitrico offre nuove prospettive
Gli scienziati vogliono anche comprendere meglio cosa accade in ogni singolo tipo di cellula quando l’espressione di SORLA viene aumentata o diminuita. Hanno in programma di trapiantare neuroni o cellule gliali umane nel cervello dei topi per studiare gli effetti delle diverse mutazioni di SORLA.
“Le cellule dei topi e le cellule umane sono diverse“, ha affermato Huang. “Dato che stiamo studiando una malattia umana, è più utile poter osservare la modulazione e la disfunzione di SORLA nel contesto di una cellula umana all’interno di un ambiente cerebrale malato”.
Questa continua ricerca fornirà maggiori informazioni sulla capacità di SORLA di proteggere dagli effetti tossici degli aggregati di proteina tau e su come sviluppare nuovi trattamenti o riadattare terapie esistenti a beneficio dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer e altre forme di demenza correlate alla proteina tau.
Fonte: Science Advances