SIRT1, resveratrolo e invecchiamento

SIRT1-immagine credito Frontiers.

L’invecchiamento è associato a un progressivo declino metabolico e fisiologico e può essere modificato geneticamente e dall’ambiente. La ricerca delle basi molecolari dell’invecchiamento ha portato all’identificazione di diverse vie metaboliche associate alla longevità, tra cui l’insulina/IGF-1, il bersaglio della rapamicina (TOR) e le sirtuine. Le sirtuine sono una famiglia di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD⁺deacetilasi istoniche). Le sirtuine sono anche classificate come deacetilasi perché catalizzano la modificazione post-traduzionale delle molecole di segnalazione, tra cui decrotonilazione, ADP-ribosilazione, diacilazione, desuccinilazione, demalonilazione, depropinilazione, delipoamidazione e deglutarilazione, e altre deacilazioni di acidi grassi a catena lunga.

Nei mammiferi, ci sono sette membri (SIRT1-SIRT7) tra cui SIRT1, SIRT6 e SIRT7, che sono localizzati nel nucleo, e SIRT3, SIRT4 e SIRT5 localizzati nei mitocondri, SIRT2 localizzato nel citosol e SIRT1 localizzato anche nel citosol in alcuni tipi di cellule. Come istone deacetilasi, le sirtuine funzionano rimuovendo i gruppi acetilici dalle proteine ​​bersaglio, con conseguente inibizione o attivazione. SIRT1, SIRT6 e SIRT7 hanno molte funzioni, tra cui: regolatori della trascrizione, controllo del metabolismo cellulare, riparazione del DNA, sopravvivenza cellulare, rigenerazione dei tessuti, infiammazione, ritmi circadiani e segnalazione neuronale. SIRT3-5 sono importanti per il passaggio al metabolismo ossidativo mitocondriale durante la CR e modulano la tolleranza allo stress .

SIRT1, essendo prevalentemente una proteina nucleare, deacetila gli istoni H3, H4 e H1, tuttavia modifica anche più di 50 proteine ​​non istoniche tra cui i fattori di trascrizione p53, il co-attivatore 1α del recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi-γ (PGC1α), p65, NF-κB, la proteina legante l’elemento regolatore degli steroli (SREBP) e le proteine ​​di riparazione (Ku-70, PARP1) e altre.

In generale, le sirtuine sono uniche e richiedono nicotinamide adenina dinucleotide (NAD⁺) come cofattore per le loro attività enzimatiche. L’invecchiamento è caratterizzato da un declino del NAD⁺disponibilità e ridotta attività delle sirtuine che porta alla possibilità che un’aumentata attività delle sirtuine possa attenuare gli effetti negativi del declino legato all’età. Ulteriori studi su organismi modello hanno dimostrato che, analogamente, gli omologhi di SIRT1 nei vermi, nelle mosche o nei topi portano a un miglioramento della salute e a una maggiore longevità quando l’attività di SIRT1 è aumentata.

Un secondo collegamento tra SIRT1 e longevità è stato un accoppiamento con la restrizione calorica (CR), in cui l’assunzione calorica è ridotta ma senza malnutrizione, e la CR può estendere la durata della vita e la salute attraverso la filogenesi. In risposta alla CR, si osserva un aumento dell’attività di SIRT1. SIRT1 è anche associato all’estensione della durata della vita associata alla CR, poiché la delezione di SIRT1 impedisce l’estensione della longevità da parte della CR nel lievito in gemmazione, nei vermi e nelle mosche. Pertanto, questi dati suggeriscono che SIRT1 molto probabilmente media l’estensione della longevità nella CR.

L’identificazione della sovraregolazione di SIRT1 in seguito a CR e la sua importanza nel mediare i benefici di CR hanno spinto alla ricerca di mimetici di CR, un’impresa che ha portato all’identificazione di diversi composti polifenolici. Il resveratrolo (discusso più dettagliatamente di seguito) è stato identificato come il più forte attivatore della sirtuina del lievito  e ha dimostrato di migliorare la salute e la sopravvivenza di mosche e topi sottoposti a una dieta ipercalorica. Nei topi, il resveratrolo migliora la segnalazione dell’insulina nel tessuto adiposo; e nelle scimmie rhesus sottoposte a una dieta ricca di grassi, il resveratrolo riduce l’infiammazione nel tessuto adiposo- Pertanto, SIRT1 è stato considerato un potenziale bersaglio farmacologico interessante per l’anti-invecchiamento e la prevenzione delle malattie legate all’età negli esseri umani, il che ha portato all’avvio di studi clinici. Nel complesso, questi risultati ottenuti in organismi modello non umani e la funzione conservata delle sirtuine tra le diverse specie supportano l’idea che SIRT1 sia un bersaglio promettente per contrastare gli effetti dell’invecchiamento.

 Resveratrolo: storia, potenziale e sfide

Il resveratrolo è stato identificato nel 2003 durante uno screening ad alto rendimento di piccole molecole che funzionano come attivatori allosterici della SIRT1 del lievito nel tentativo di identificare un mimetico CR. I composti identificati durante questo screening includevano stilbeni (come il resveratrolo), calconi (come la buteina) e flavoni (ad esempio, la quercetina). Questi composti hanno ridotto l’affinità di legame di SIRT1 per il substrato, portando a un aumento dell’attività enzimatica. In questo studio originale, il resveratrolo, un componente del vino rosso, è risultato essere l’attivatore di SIRT1 più potente e ha mimato la CR nel lievito. È stato riportato che il resveratrolo stimola SIRT1, aumenta la stabilità del DNA e prolunga la durata della vita del lievito del 70%. Studi condotti su vermi e moscerini della frutta confermano che il resveratrolo e la fisetina, un altro attivatore della sirtuina, attivano l’attività della sirtuina e prolungano la durata della vita senza influenzare la riproduzione.

Nei topi di mezza età sottoposti a una dieta ipercalorica, il resveratrolo ha dimostrato di migliorare la salute e la sopravvivenza. Questi topi presentavano una maggiore sensibilità all’insulina, una riduzione dei fattori di crescita insulino-simili, un aumento del numero di mitocondri e un miglioramento delle funzioni motorie, tra gli altri benefici. Nei primati non umani, il resveratrolo sopprime l’aumento di massa corporea in un modello stagionale di obesità senza influenzare l’attività locomotoria spontanea. Inoltre, il resveratrolo inverte i fenotipi proinfiammatori associati all’età nelle cellule muscolari lisce vascolari dei primati non umani, previene i danni ossidativi del DNA e dell’RNA correlati all’età e migliora selettivamente le prestazioni cognitive. Uno studio recente ha dimostrato che il resveratrolo riduce la perdita mitocondriale e promuove l’autofagia nel muscolo scheletrico dei primati non umani dopo una dieta a lungo termine ricca di grassi/zuccheri.

Negli ultimi 20 anni, quasi 200 studi clinici hanno valutato la sicurezza e gli effetti del resveratrolo negli esseri umani. Gli studi hanno incluso individui sani per studiare il metabolismo, la sicurezza, la farmacocinetica e la biodisponibilità, nonché per studiare il mantenimento della salute e la prevenzione delle malattie. Il resveratrolo è stato anche valutato in una varietà di indicazioni cliniche, tra cui pazienti con diversi disturbi metabolici e cardiometabolici, malattie cardiovascolari, diabete di tipo 1, diabete di tipo 2, steatosi epatica non alcolica (NAFLD), cardiopatia coronarica, ipercolesterolemia, pazienti con aterosclerosi, individui sani obesi e individui in sovrappeso con pressione sanguigna leggermente elevata.

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Questi studi hanno rivelato che il resveratrolo può migliorare il metabolismo del glucosio e i marcatori delle malattie cardiovascolari. Altri studi hanno incluso pazienti con ictus ischemico cerebrale, donne con eclampsia indotta dalla gravidanza, donne con endometriosi, bambini con disturbo dello spettro autistico, pazienti con cancro, salute mentale tra gli altri. Questi studi hanno rivelato gli effetti del resveratrolo come miglioramento del metabolismo del glucosio e dei marcatori delle malattie cardiovascolari, nonché nella riduzione dello stress ossidativo, dell’infiammazione e della morte cellulare. Il resveratrolo può avere effetti neuroprotettivi, antidiabetici, antibatterici e anti-invecchiamento e ritarda il declino cognitivo nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer. Gli studi clinici hanno rivelato risultati promettenti in un’ampia gamma di applicazioni, tra cui il diabete di tipo 2, la sindrome metabolica e la steatosi epatica non alcolica (NAFLD). Attualmente, sono in corso circa una ventina di studi clinici sul resveratrolo, alcuni dei quali stanno reclutando partecipanti proprio mentre questa revisione viene redatta.

Tuttavia, nonostante la sua potenza nei modelli non umani, i risultati suggestivi e gli studi clinici sull’uomo, il resveratrolo ha una bassa biodisponibilità negli esseri umani e quindi una bassa potenza clinica. È importante notare che gli effetti del resveratrolo sono dose-dipendenti. Studi sui moscerini mostrano che l’effetto massimo sulla longevità è stato osservato a 200 μmol nelle femmine e a 100 μmol nei maschi. Nei lieviti, basse dosi di resveratrolo aumentano la durata della vita del lievito del 70%, ma dosi più elevate hanno solo effetti minori. Oltre a influenzare SIRT1, il resveratrolo interagisce con molte altre proteine. I bersagli del resveratrolo includono AMPK, il complesso III della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, PARP1, la fosfodiesterasi, tra gli altri. Per evitare questi impatti fuori bersaglio, sono stati identificati diversi altri attivatori di SIRT1 meno potenti, come il piceatannolo, che è stato utilizzato in molti studi preclinici e mostra il potenziale per prevenire o ostacolare la crescita di diversi tumori.