La vitamina B3 potrebbe essere la chiave per curare rare malattie genetiche

Vitamina B 3: gli scienziati hanno sviluppato un approccio basato sulla genetica per individuare malattie rare che potrebbero rispondere a una terapia vitaminica mirata. In un modello murino di deficit letale di NAXD, un dosaggio elevato di vitamina B3 ha prolungato significativamente la sopravvivenza e corretto i segni della malattia, suggerendo che un trattamento semplice potrebbe avere effetti potenti se abbinato alla giusta condizione genetica.

La nostra salute è plasmata dall’interazione tra geni e ambiente, con la dieta che gioca un ruolo centrale. Tra i fattori dietetici, le vitamine sono particolarmente promettenti come terapie: sono economiche, sicure e spesso aggirano gli ostacoli normativi. Tuttavia, ci manca una comprensione sistematica di quali malattie traggano beneficio da ciascuna vitamina. L’era biomedica della scoperta delle vitamine iniziò alla fine del XIX secolo, quando Christiaan Eijkman osservò che i polli nutriti con riso brillato sviluppavano una paralisi simile al beri-beri, che veniva curata reintegrando la pula di riso. Poco dopo, Casimir Funk isolò il composto attivo coinvolto in questa guarigione, la tiamina (vitamina B1), e coniò il termine “vita-amina” per indicare l’amina essenziale. Nei decenni successivi, i “cacciatori di vitamine” identificarono le 13 vitamine classiche, portando a oltre una dozzina di premi Nobel e alla rivoluzione della biologia nutrizionale.

Sebbene le prime ricerche sulle vitamine fossero radicate in una rigorosa biochimica, la loro ampia disponibilità dopo gli anni ’50 ha portato a un uso diffuso e indiscriminato, spesso prima della comprensione dei meccanismi d’azione. Ciononostante, alcune patologie genetiche specifiche, come quelle che interessano il trasporto o il metabolismo delle vitamine, continuano a rispondere in modo eccezionale all’integrazione, come nel caso della sindrome di Brown-Vialetto-Van-Laere trattata con riboflavina (B2) e della carenza di biotinidasi trattata con biotina (B7). Questi esempi hanno spinto gli autori a chiedersi: “possiamo identificare sistematicamente tutte le malattie genetiche suscettibili di terapie con singole vitamine?

Un nuovo studio suggerisce che alcune malattie genetiche potrebbero essere curabili con vitamine accuratamente selezionate, tra cui una malattia infantile mortale che ha risposto in modo sorprendente alla vitamina B3.

Grazie a questa strategia, i ricercatori hanno scoperto che l’integrazione di vitamina B3 ha trattato con successo la carenza di NAXD nei topi. Questa rara malattia genetica è devastante nei bambini, che di solito muoiono entro i primi mesi di vita. In un nuovo modello murino della malattia, la terapia con vitamina B3 ha prolungato la sopravvivenza di oltre 40 volte ed eliminato i segni della patologia.

Lo studio ha inoltre individuato decine di altre malattie genetiche potenzialmente curabili con la vitamina B2 o B3. Se confermati, questi risultati potrebbero aprire nuove strade per il trattamento delle malattie rare con terapie relativamente sicure, economiche e ampiamente disponibili.

Scienziato di Gladstone carica campioni per uno studio sulle malattie legate alla vitamina D — Gli scienziati del Gladstone Institutes hanno sviluppato un nuovo modello che associa le **vitamine a**lle malattie genetiche e hanno contribuito a scoprire che dosi elevate di **vitamina B3** possono prolungare notevolmente la sopravvivenza nei topi con deficit di NAXD. Fonte: Gladstone Institutes

“Il nostro obiettivo è quello di rivisitare la biologia classica delle vitamine con approcci causali e rigorosi“, afferma Isha Jain, PhD, ricercatrice del Gladstone e autrice senior del nuovo studio pubblicato su Cell . “Anziché somministrare vitamine a caso, utilizziamo la genetica moderna per identificare sistematicamente quali malattie possono essere trattate con quali vitamine”.

Rilanciare la ricerca sulle vitamine

Agli inizi del XX secolo, gli scienziati dimostrarono che le carenze vitaminiche causavano malattie come lo scorbuto e il beri-beri e che specifiche vitamine potevano curarle. Questo lavoro valse diversi premi Nobel. Negli ultimi decenni, tuttavia, la facile reperibilità e il basso costo degli integratori hanno anche incoraggiato un uso diffuso e indiscriminato, con molte persone che assumono vitamine senza prove concrete della loro necessità.

Jain, che è anche ricercatrice principale presso l’Arc Institute e Prof.ssa associata all’UC San Francisco, ritiene che i trattamenti vitaminici mirati offrano ancora grandi potenzialità inesplorate. In ottobre, ha vinto un prestigioso premio NIH Transformative Research Award a sostegno del suo impegno nel reintrodurre strumenti moderni nello studio della biologia delle vitamine.

Isha Jain parla di malattie legate alle vitamine. — Jain (al centro) e il suo team hanno sviluppato un approccio per identificare sistematicamente le malattie che potrebbero essere trattate con singole vitamine. Credito: Gladstone Institutes

Il suo laboratorio ha creato un metodo per identificare quali malattie potrebbero rispondere a particolari vitamine. Utilizzando la tecnica di editing genetico CRISPR, i ricercatori hanno rimosso geni selezionati da cellule umane, per poi verificare se tali cellule crescessero o sopravvivessero meglio se esposte ad alti livelli di vitamine.

“Ogni cellula rappresentava una diversa condizione genetica che può colpire gli esseri umani”, afferma Skyler Blume, ricercatore associato nel laboratorio di Jain e co-primo autore del nuovo articolo. “Ci siamo chiesti: se avessimo una vitamina come potenziale terapia, quale di queste condizioni genetiche potrebbe curare?“

Quando i ricercatori hanno analizzato le cellule con vitamina B3, hanno scoperto che le cellule prive di NAXD sopravvivevano molto meglio in condizioni di elevata concentrazione di vitamina. Nei bambini, le mutazioni del gene NAXD causano gravi ritardi nello sviluppo e la morte.

“I nostri risultati hanno suggerito che una cosa semplice come somministrare vitamina B3 potrebbe fare la differenza per i pazienti umani”, afferma il co-primo autore Ankur Garg, PhD, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Jain.

Ankur Garg e Skyler Blume — Gli scienziati del Gladstone Institutes hanno sviluppato un approccio per identificare sistematicamente le malattie che potrebbero essere trattate con singole vitamine. Grazie a questo metodo, il team, composto tra gli altri da Ankur Garg (a sinistra) e Skyler Blume (a destra), ha scoperto che la terapia con vitamina B3 ha invertito i sintomi di una devastante malattia genetica chiamata deficit di NAXD in modelli murini, offrendo speranza ai bambini affetti da questa patologia. Credito: Michael Short/Gladstone Institutes

Precedenti ricerche, soprattutto sui lieviti, avevano suggerito che il NAXD normale contribuisce a riparare le forme danneggiate di NADH, una molecola che trasporta l’energia utilizzata dalle cellule. Quando il NAXD è mutato e non può funzionare correttamente, il NADH danneggiato si accumula nel cervello e la forma attiva si esaurisce. Questo squilibrio innesca una serie di effetti dannosi.

Una possibile via per il trattamento della NAXD

Per scoprire se la vitamina B3 potesse essere d’aiuto in caso di carenza di NAXD in tutto il corpo e non solo in cellule isolate, i ricercatori hanno creato il primo modello murino della malattia. I topi apparivano normali alla nascita, ma le loro condizioni di salute peggioravano rapidamente e morivano nel giro di pochi giorni. Il gruppo di Jain ha scoperto che la forma danneggiata di NADH si era accumulata in tutto il corpo, mentre il cervello e la pelle presentavano livelli molto bassi di NADH normale e attivo e di serina, un’altra molecola essenziale.

Quando il gruppo di Jain ha trattato i topi con iniezioni giornaliere di alte dosi di vitamina B3 a partire subito dopo la nascita, l’effetto è stato notevole.

“I topi trattati erano indistinguibili dai loro fratelli sani”, afferma Blume.

I topi che non hanno ricevuto il trattamento sono morti a circa cinque giorni di età. I topi che hanno ricevuto la vitamina B3 erano ancora vivi a 300 giorni, quando l’esperimento è stato interrotto. La loro infiammazione cerebrale è scomparsa e i loro livelli di NADH e serina sono tornati alla normalità.

Anku Garg analizza i dati relativi alla terapia delle malattie genetiche — Gli scienziati, tra cui Garg, qui ritratto, hanno sviluppato un modello scalabile che potrebbe aiutare a identificare terapie a base di vitamine e altri micronutrienti per il trattamento di numerose malattie genetiche. Credito: Gladstone Institutes

Jain e i suoi colleghi affermano che i risultati potrebbero essere significativi per i bambini con deficit di NAXD. Alcuni studi avevano descritto un miglioramento nei pazienti dopo l’assunzione di integratori, ma tali prove erano aneddotiche. Il nuovo lavoro fornisce un supporto sperimentale al fatto che la terapia con vitamina B3 può agire sulla causa sottostante della malattia. Poiché nel modello murino il trattamento ha dovuto iniziare alla nascita, i risultati sottolineano anche la necessità di una diagnosi precoce.

Riepilogo: spiegano gli aautori:

“Le vitamine sono metaboliti essenziali che devono essere assunti da fonti esterne. Nell’era moderna, la loro ampia disponibilità ha portato a un consumo occasionale. Abbiamo sviluppato un approccio di genomica nutrizionale per identificare sistematicamente le malattie monogeniche sensibili alla modulazione dei micronutrienti. Gli screening CRISPR a livello genomico, condotti con diversi livelli di vitamina B2 e B3, hanno rivelato decine di geni candidati a essere responsabili di malattie, suscettibili di essere corretti mediante l’integrazione di singole vitamine. Nello screening della vitamina B3, la NAD(P)HX deidratasi (NAXD) è risultata essere il gene più significativo; questo enzima ripara una forma aberrante e idratata di NADH (6-idrossi-1,4,5,6-tetraidronicotinammide-adenina dinucleotide [NADHX]) e la sua perdita causa gravi malattie neurosviluppali. Nel nostro topo knockout (KO) per Naxd , abbiamo osservato accumulo di NADHX, deplezione di NAD ⁺ e alterazione della biosintesi della serina nei cervelli neonatali dei topi KO. La metabolomica spaziale, il sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo (snRNA-seq) e l’istologia hanno individuato la vulnerabilità delle cellule corticali ed endoteliali cerebrali. Le diete povere di vitamina B3 hanno accelerato la patologia, mentre l’integrazione di vitamina B3 ha prolungato la durata della vita di oltre 40 volte. Questi risultati definiscono un quadro di riferimento per la genomica nutrizionale e dimostrano il potenziale terapeutico degli interventi vitaminici di precisione”.

Abstract grafico

“Questo ci dice che la NAXD dovrebbe essere aggiunta ai pannelli di screening neonatale”, afferma Jain. “Se riusciamo a diagnosticare i bambini immediatamente dopo la nascita e ad iniziare la terapia, potremmo salvare delle vite“. Il modello sviluppato nel laboratorio di Jain ha inoltre identificato decine di altri geni responsabili di malattie che potrebbero rispondere al trattamento vitaminico. Jain e i suoi colleghi intendono testare altre vitamine per un potenziale utilizzo contro le malattie genetiche e studiare altri tipi di cellule che crescono meglio in condizioni con alti livelli di vitamine del gruppo B.

“Questo modello è completamente scalabile”, afferma Jain. “Potremmo potenzialmente identificare terapie vitaminiche per centinaia di malattie genetiche. Ci auguriamo che altri laboratori applichino questo modello anche ad altri micronutrienti, oltre alle vitamine“.

Riferimento: Ce