Magnesium Magic: un nuovo farmaco scioglie il grasso anche con una dieta ricca di grassi e zuccheri

Magnesium Magic: i ricercatori hanno identificato un composto a piccola molecola che altera il modo in cui le cellule gestiscono l’energia, producendo effetti metabolici sorprendenti nei topi esposti a una dieta ricca di grassi e zuccheri per un lungo periodo. Credito: Stock

Un farmaco sperimentale sviluppato dai ricercatori dell’University of Texas Health Science Center di San Antonio ha impedito ai topi di diventare obesi anche dopo una prolungata esposizione a una dieta occidentale ricca di zuccheri e grassi. Il trattamento ha inoltre protetto gli animali dai danni al fegato legati alla cattiva alimentazione, tra cui l’accumulo di grasso e la formazione di tumori.

Lo studio punta a un obiettivo inaspettato: il movimento del magnesio all’interno dei mitocondri, le strutture che producono energia nelle cellule.

“Quando somministriamo il magnesio ai topi per un breve periodo, iniziano a perdere peso. Diventano tutti magri”, ha affermato Madesh Muniswamy, PhD, Prof di medicina presso la Joe R. and Teresa Lozano Long School of Medicine.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports. Muniswamy, Direttore del Center for Mitochondrial Medicine presso la UT Health di San Antonio, è stato l’autore senior dello studio. Alla ricerca hanno partecipato anche scienziati dell’Università della Pennsylvania e della Cornell University.

Perché il magnesio è diventato il punto focale

Il magnesio è essenziale per la vita. Aiuta a regolare la glicemia e la pressione sanguigna, favorisce la salute delle ossa e partecipa a numerose reazioni chimiche che mantengono le cellule in funzione. È inoltre il quarto elemento più abbondante nel corpo umano, dopo calcio, potassio e sodio.

Ma all’interno dei mitocondri, suggerisce lo studio, un eccesso di magnesio potrebbe agire meno come carburante e più come freno. Quando il magnesio entra nei mitocondri attraverso un canale controllato da un gene chiamato MRS2, può rallentare la capacità della cellula di bruciare zuccheri e grassi in modo efficiente.

Energia cellulare mitocondriale — I mitocondri sono strutture specializzate all’interno delle cellule che convertono i nutrienti in energia utilizzabile. Spesso chiamati le “centrali energetiche” della cellula, producono ATP, la molecola che alimenta molti processi cellulari. Credito: Shutterstock

“Mette il freno, rallenta e basta“, ha detto Travis R. Madaris, coautore principale e dottorando nel laboratorio di Muniswamy.

Per verificare l’ipotesi, i ricercatori hanno rimosso il gene MRS2 nei topi e li hanno alimentati con una dieta occidentale per ben 52 settimane. I topi normali hanno preso peso e sviluppato segni di malattie metaboliche. I topi privi del gene MRS2 sono rimasti magri, pur mangiando quantità simili di cibo, bevendo quantità simili di acqua e muovendosi all’incirca quanto gli altri animali.

Il loro metabolismo appariva inoltre più attivo. I topi erano in grado di utilizzare meglio zuccheri e grassi per produrre energia, e il loro tessuto adiposo bianco iniziava a mostrare segni di “imbrunimento”, ovvero una trasformazione verso un tipo di grasso più energetico.

Premendo il pedale del freno — I ricercatori hanno scoperto che il magnesio agisce come un freno alla produzione di energia. Fonte: Shutterstock

Protezione che va oltre il peso corporeo

I risultati a livello epatico sono stati particolarmente eclatanti. Nei topi tipici, la dieta occidentale ha portato a steatosi epatica, fibrosi, ingrossamento del fegato e frequenti tumori epatici. Questi problemi erano in gran parte assenti nei topi privi di MRS2.

Il fegato e il tessuto adiposo (grasso) degli animali non presentavano segni di steatosi epatica, una condizione strettamente legata all’obesità, al diabete di tipo 2 e a una dieta scorretta. Gli animali mantenevano inoltre livelli di glicemia più sani ed evitavano diversi sintomi della sindrome metabolica indotta dalla dieta.

I ricercatori hanno scoperto che la riduzione dell’ingresso di magnesio nei mitocondri modificava il modo in cui le cellule gestivano il citrato, una molecola utilizzata per la sintesi del grasso. Con una minore quantità di magnesio mitocondriale, sembrava che una minore quantità di citrato uscisse dai mitocondri per essere utilizzata nella produzione di grasso. Questo cambiamento potrebbe contribuire a spiegare perché i topi accumulavano meno grasso nel fegato e nel corpo.

Un farmaco che riproduce l’effetto genetico

Il team ha quindi testato un composto chiamato CPACC, che blocca il trasporto del magnesio attraverso la stessa via mitocondriale. UT Health San Antonio ha depositato una domanda di brevetto per il farmaco.

Negli esperimenti, il CPACC ha ridotto l’accumulo di lipidi nelle cellule epatiche, aumentato la respirazione mitocondriale, abbassato il citrato plasmatico e promosso le caratteristiche del tessuto adiposo beige, una forma di grasso metabolicamente più attiva. Nei topi sottoposti a una dieta ricca di grassi, le iniezioni di CPACC ogni tre giorni per sei settimane hanno limitato l’aumento di peso e migliorato un indicatore della funzionalità epatica.

Mitocondri Cellula cardiaca — Immagine microscopica di mitocondri all’interno di una singola cellula cardiaca. I mitocondri evidenziati in rosso sono stati esposti alla luce ultravioletta. Fonte: National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health

“La riduzione del magnesio mitocondriale ha attenuato gli effetti negativi dello stress alimentare prolungato”, ha affermato il coautore principale Manigandan Venkatesan, PhD, ricercatore post-dottorato presso il laboratorio di Muniswamy.

Madaris ha affermato che la collaborazione è stata essenziale per lo sviluppo del composto. Tra i collaboratori figurano Joseph A. Baur, PhD, dell’Università della Pennsylvania, e Justin J. Wilson, PhD, della Cornell University. “Noi abbiamo ideato la piccola molecola e Justin l’ha sintetizzata”, ha dichiarato Madaris.

Cosa potrebbe significare questo per i trattamenti futuri

I risultati suggeriscono che i canali del magnesio mitocondriali potrebbero rappresentare un bersaglio promettente per il trattamento dell’obesità, della steatosi epatica, del diabete di tipo 2 e di altre patologie cardiometaboliche. Tuttavia, si tratta di risultati preliminari. Gli esperimenti principali sono stati condotti su topi e lo studio ha utilizzato un modello di knockout globale del gene MRS2, il che significa che i ricercatori non hanno potuto isolare il ruolo del canale in ciascun singolo tessuto. Gli autori sottolineano inoltre che per studi futuri saranno necessari modulatori di MRS2 più sicuri e raffinati, adatti alla sperimentazione sull’uomo.

“Questi risultati sono frutto di diversi anni di lavoro”, ha affermato Muniswamy. “Un farmaco in grado di ridurre il rischio di malattie cardiometaboliche come infarto e ictus, e anche di diminuire l’incidenza del cancro al fegato, che può insorgere in seguito a steatosi epatica, avrà un impatto enorme. Continueremo a svilupparlo”.

Legg ache: Integratore di magnesio può inibire lo sviluppo del cancro del colon-retto

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“L’assorbimento mitocondriale di Ca²⁺ ^è essenziale per la regolazione della bioenergetica, della morte cellulare e dei transienti di Ca²⁺ citosolico ^. Il trasportatore mitocondriale del calcio (MCU) media l’assorbimento mitocondriale di Ca²⁺ ^. Sebbene la regolazione dell’MCU da parte dei MICU sia stata stabilita in modo inequivocabile, è necessario approfondire la conoscenza del ruolo dei cationi bivalenti nella regolazione dell’MCU. In questo studio, ci siamo proposti di comprendere la regolazione dell’attività dell’MCU dipendente dal Mg²⁺ della matrice mitocondriale ^. Abbiamo dimostrato che una diminuzione della concentrazione di Mg²⁺ nella matrice ^è associata a un aumento dell’attività dell’MCU e induce significativamente l’apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale. I nostri risultati supportano il ruolo critico del Mg²⁺ mitocondriale ^nella regolazione dell’attività dell’MCU“.

Ricerca di approfondimento

Studi correlati pubblicati dopo il lavoro del CPACC suggeriscono che il trasporto mitocondriale del magnesio potrebbe essere importante anche al di là dell’obesità e della steatosi epatica.

In uno studio del 2024 pubblicato sulla rivista Mitochondrion, i ricercatori hanno dimostrato che livelli più bassi di magnesio all’interno dei mitocondri aumentano l’attività dell’uniportatore mitocondriale del calcio (MCU), che controlla l’assorbimento di calcio nei mitocondri. Questa scoperta contribuisce a spiegare come il magnesio mitocondriale possa influenzare la segnalazione del calcio, la produzione di energia e lo stress cellulare.

Nel 2026, uno studio sull’ipertensione ha collegato Mrs2 all’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Nelle cellule malate dell’arteria polmonare, l’eccesso di magnesio mitocondriale contribuiva a causare disfunzioni metaboliche, accumulo di lattato, sovraccarico di calcio, danni mitocondriali e crescita cellulare anomala. La riduzione dell’attività di Mrs2 ha migliorato la funzione mitocondriale e attenuato il rimodellamento vascolare nei ratti.

Riferimenti: Mitochondrion