Carcinoma polmonare-immagine: mutazione KRAS-G12C-Credit public domain.
Il trattamento con Elisrasib, un inibitore sperimentale di nuova generazione della mutazione KRAS-G12C, ha portato a benefici clinici in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico che presentavano la mutazione KRAS G12C e la cui malattia era progredita dopo terapie precedenti, secondo i risultati presentati al Congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) 2026 , tenutosi dal 17 al 22 aprile.
La mutazione G12C è l’alterazione del gene KRAS più comune nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Due inibitori di prima generazione che prendono di mira questa mutazione, Sotorasib (Lumakras) e Adagrasib (Krazati), sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di questa popolazione di pazienti. “Tuttavia, questi farmaci apportano benefici solo a circa il 30% dei pazienti, metà dei quali manifesta una progressione della malattia entro sei mesi e la sicurezza rimane una sfida nella pratica clinica“, ha spiegato Byoung Chul Cho, MD, Ph.D., professore presso la Divisione di Oncologia Medica dello Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine in Corea, che ha presentato lo studio.
“La ricerca si sta ora concentrando sugli inibitori di nuova generazione, con l’obiettivo di ottenere risultati più sicuri, efficaci e duraturi“, ha affermato Cho. “Questi nuovi trattamenti potrebbero affrontare problematiche come le metastasi cerebrali e la resistenza ai farmaci precedenti, migliorando potenzialmente gli esiti e ridefinendo la cura dei pazienti affetti da tumore al polmone con mutazioni KRAS G12C“.
Analogamente agli inibitori di KRAS di prima generazione, Elisrasib si lega selettivamente alla proteina KRAS mutata G12C e la blocca nel suo stato inattivo, inibendone così la funzione oncogenica. “Tuttavia, Elisrasib è stato progettato per un’azione più rapida e potente sul bersaglio, con conseguente inibizione prolungata“, ha spiegato Cho.
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La sicurezza e l’efficacia di Elisrasib, da solo e in combinazione con altri farmaci, sono attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico di fase I/II in corso su pazienti affetti da tumori solidi con mutazione KRAS G12C. I primi dati provenienti da un sottogruppo di pazienti con NSCLC hanno mostrato risultati promettenti.
La nuova analisi ha incluso una coorte più ampia di 165 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattati con immunoterapia e/o chemioterapia. Alcuni di questi pazienti avevano anche ricevuto una terapia con inibitori di prima generazione di KRAS G12C e avevano manifestato una progressione della malattia. Elisrasib è stato somministrato per via orale una volta al giorno in cicli di 21 giorni a sei diversi dosaggi, da 50 a 900 mg, e 600 mg è stato selezionato come dose di trattamento raccomandata.
Il tempo mediano di follow-up è stato di 11,3 mesi nei pazienti che non erano stati precedentemente esposti alla terapia con inibitori di KRAS G12C (naive) e di 10,6 mesi nei pazienti con malattia refrattaria agli inibitori di G12C. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore sono stati osservati nell’11,5% dei pazienti. “Elisrasib ha dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole”, ha affermato Cho.
L’analisi di efficacia ha incluso 84 partecipanti naive alla terapia con inibitori di KRAS G12C e 31 con malattia refrattaria agli inibitori di KRAS G12C. Nel gruppo naive, per i pazienti trattati con la dose raccomandata di 600 mg, il tasso di risposta complessiva e il tasso di controllo della malattia sono stati rispettivamente del 58,8% (inclusa una risposta completa) e del 98,5%. La sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) è stata di 12,2 mesi; la durata mediana della risposta (mDoR) e il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi sono stati rispettivamente di 16,5 mesi e del 72%.
“Nel nostro studio, Elisrasib ha dimostrato un tasso di risposta significativamente più elevato e risposte tumorali prolungate rispetto agli inibitori di KRAS G12C di prima generazione, indicando che la sua progettazione molecolare potrebbe tradursi in migliori risultati clinici per i pazienti“, ha affermato Cho. Ha aggiunto che Elisrasib ha ricevuto dalla FDA le designazioni di Fast Track e Breakthrough Therapy per l’indicazione di terapia di seconda linea in pazienti naive agli inibitori di KRAS G12C.
Tra i pazienti che avevano manifestato una progressione della malattia durante una precedente terapia con inibitori di KRAS G12C, tutti trattati con Elisrasib alla dose di 600 mg, il tasso di risposta complessivo è stato del 32,3% e il tasso di controllo della malattia dell’83,9%. Inoltre, i tassi di PFS mediana, DoR mediana e OS a 12 mesi sono stati rispettivamente di 8,1 mesi, 15,6 mesi e 71%. “Risposte tumorali sono state osservate anche in pazienti con metastasi cerebrali, una popolazione difficile da trattare”, ha affermato Cho.
Il DNA tumorale circolante (ctDNA) positivo per la mutazione KRAS G12C è stato rilevato nel 70% dei pazienti prima del trattamento. Risposte molecolari, definite come riduzioni pari o superiori al 90% nella frazione di ctDNA con mutazione KRAS G12C, sono state osservate con Elisrasib nel 93% dei pazienti naive agli inibitori di G12C e nell’80% di quelli la cui malattia era progredita durante una precedente terapia con inibitori di G12C.
“Tra i pazienti la cui malattia è progredita nonostante il trattamento con inibitori di prima generazione, abbiamo riscontrato cinque casi di amplificazione del gene KRAS, un importante meccanismo di elusione dell’efficacia dell’inibitore KRAS G12C”, ha affermato Cho. “Di questi cinque casi di amplificazione KRAS, quattro hanno mostrato una riduzione del tumore, tre una risposta clinica e il tasso di controllo della malattia è stato del 100%, a dimostrazione dell’efficacia di elisrasib in questo gruppo definito da questo biomarcatore.“
Cho ha aggiunto: “Elisrasib dimostra la capacità di fornire risposte tumorali più profonde e durature, anche nei casi in cui gli inibitori di prima generazione di KRAS G12C hanno fallito. Nel complesso, questi risultati indicano che Elisrasib potrebbe migliorare significativamente il trattamento dei pazienti con tumore al polmone portatori della mutazione KRAS G12C“.
Commentando i limiti dello studio, Cho ha affermato che si trattava di uno studio di fase iniziale, a braccio singolo, il cui scopo principale era valutare la sicurezza e l’efficacia iniziale e stabilire il dosaggio corretto. “Sebbene i risultati relativi alla sicurezza e all’efficacia iniziale siano incoraggianti, sono necessari studi randomizzati più ampi per confermare l’efficacia e la tollerabilità. Inoltre, un follow-up più lungo sarà fondamentale per valutare la reale durata delle risposte“.