Linfomi aggressivi-immagine: tessuto splenico di un modello murino: evidenziate in marrone scuro sono le cellule immunitarie caratteristiche del DLBCL, che qui si raggruppano spontaneamente senza stimolazione immunitaria esterna. Crediti: Kristie Bariboloka / immagine visualizzata e analizzata con QuPath.Un team di ricerca del Centro di Medicina Molecolare di Colonia (CMMC) dell’Università di Colonia ha scoperto che la proteina cFLIP può essere utilizzata per eludere le difese del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) contro la morte cellulare programmata. Queste difese spesso rendono inefficaci i trattamenti perché consentono alle cellule tumorali di sopravvivere. I risultati sono particolarmente rilevanti per l’ABC-DLBCL, un sottotipo specifico di tumore del sangue che presenta una prognosi e una sopravvivenza sfavorevoli. Il nuovo studio è stato pubblicato con il titolo “L’espressione di cFLIP nelle cellule B è essenziale per la patogenesi del linfoma diffuso a grandi cellule B” sulla rivista Blood Journal.
Ill. lnfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è il tipo più comune di linfoma non Hodgkin, un tumore che si sviluppa dai globuli bianchi chiamati linfociti. L’attuale immunochemioterapia di prima linea, che combina l’anticorpo Rituximab con agenti chemioterapici, guarisce circa il 60% dei pazienti. Nonostante questo importante risultato, circa il 50% dei pazienti trattati presenta una recidiva o non risponde al trattamento, rendendo ulteriori tentativi terapeutici rischiosi e complessi.
Ciò crea l’urgente necessità di trovare terapie alternative individuando i punti deboli delle cellule del DLBCL. Trovare tali punti deboli è complicato dal fatto che il DLBCL è altamente eterogeneo e le sue cellule eludono la morte cellulare programmata (apoptosi) sovraesprimendo un fattore anti-apoptotico chiamato BCL2. In questo modo, queste cellule linfomatose acquisiscono un vantaggio di sopravvivenza che consente loro di proliferare indefinitamente e formare tumori, con conseguenze deleterie per la salute e la sopravvivenza dei pazienti. Pertanto, è fondamentale comprendere i meccanismi che controllano la morte cellulare nelle cellule linfomatose e trovare il modo di superare il blocco dell’apoptosi imposto dalla sovraespressione di BCL2 per riattivare la morte cellulare.
La proteina BCL2 controlla strettamente una delle vie di morte cellulare, chiamata apoptosi intrinseca. Tuttavia, le cellule possono morire anche attraverso un’altra via, chiamata apoptosi estrinseca, che è strettamente controllata dalla proteina cFLIP. Il team di ricerca guidato dal Dott. Alessandro Annibaldi presso il CMMC ha scoperto che, oltre a BCL2, le cellule DLBCL sovraesprimono anche cFLIP. In questo modo, sono in grado di bloccare sia la via apoptotica intrinseca che quella estrinseca, diventando molto resistenti alla morte.
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“Le cellule DLBCL costruiscono barriere per interrompere i meccanismi intrinseci ed estrinseci di morte cellulare, nel tentativo di raggiungere l’immortalità e ottenere un vantaggio di sopravvivenza rispetto alle cellule normali. Il nostro obiettivo era identificare e poi rimuovere la barriera sul percorso estrinseco dell’apoptosi, per riprogrammare il destino di queste cellule e spingerle a percorrere la via che alla fine le conduce alla morte. L’esistenza di una simile barriera era stata ipotizzata da molti anni, ma il nostro gruppo è stato il primo a individuarla e a comprenderne la rilevanza clinica”, afferma Annibaldi.
Il gruppo di ricerca ha utilizzato tecniche all’avanguardia di biologia cellulare molecolare, nonché un modello murino preclinico per il DLBCL. I ricercatori hanno scoperto che il target di cFLIP può superare il blocco dell’apoptosi mediato dalla sovraespressione di BCL2 e riattivare la morte cellulare nelle cellule linfomatose. Il loro studio rivela che cFLIP è sovraespresso specificamente nel sottotipo ABC-DLBCL e che la sua delezione genetica previene lo sviluppo del linfoma, sensibilizzando nuovamente le cellule linfomatose ai segnali di morte.
Questo risultato di ricerca fornisce la prova di principio che la via apoptotica estrinseca può essere sfruttata per superare la resistenza delle cellule DLBCL all’apoptosi, causata dalla sovraespressione di BCL2 e dal blocco dell’apoptosi intrinseca. Questo studio fornisce quindi la base razionale per lo sviluppo di farmaci che prendono di mira cFLIP. Tali farmaci, da soli o in combinazione con altri, sarebbero in grado di uccidere le cellule ABC-DLBCL, indipendentemente dalle mutazioni presenti, purché esprimano cFLIP.
Guardando al futuro, i ricercatori sono fiduciosi che lo sviluppo di molecole inibitorie specifiche per cFLIP e la loro validazione in modelli preclinici di DLBCL forniranno ulteriori informazioni sul potenziale traslazionale di questa scoperta. “Prendere di mira cFLIP in combinazione con le terapie esistenti rappresenta un’opzione valida da esplorare per i pazienti che non rispondono al trattamento standard del DLBCL“, afferma Kristie Bariboloka, la dottoranda che ha guidato il lavoro di ricerca presso il laboratorio.
Fonte: Blood Journal