Chemioterapia-immagine al microscopio del rivestimento intestinale nei topi, che mostra CD4 (verde), CD8 (magenta) e DAPI (blu). Crediti: Ludivine Bersier (2025)
La chemioterapia danneggia comunemente la mucosa intestinale, un effetto collaterale ben noto. Ma questo danno non rimane confinato all’intestino. Rimodella la disponibilità di nutrienti per i batteri intestinali, costringendo il microbiota ad adattarsi.
In Nature Communications, i ricercatori riferiscono che il danno indotto dalla chemioterapia al rivestimento intestinale altera la disponibilità di nutrienti per i batteri intestinali, rimodellando il microbiota e aumentando la produzione di acido indolo-3-propionico (IPA), un metabolita microbico derivato dal triptofano.
Come l’IPA influenza la risposta immunitaria
Invece di agire localmente, l’IPA funziona come un messaggero sistemico. Viaggia dall’intestino al midollo osseo, dove riprogramma la produzione di cellule immunitarie. Livelli elevati di IPA riprogrammano la mielopoiesi, riducendo la generazione di monociti immunosoppressori che facilitano l’evasione immunitaria e la crescita metastatica.
“Siamo rimasti sorpresi da come un effetto collaterale spesso considerato un danno collaterale della chemioterapia possa innescare una risposta sistemica così strutturata. Rimodellando il microbiota intestinale, la chemioterapia innesca una cascata di eventi che riprogramma il sistema immunitario e rende l’organismo meno permissivo alle metastasi”, afferma Ludivine Bersier, prima autrice dello studio.
Implicazioni cliniche e direzioni future
Questa riconfigurazione immunitaria aumenta l’attività delle cellule T e rimodella le interazioni immunitarie all’interno delle nicchie metastatiche, in particolare nel fegato, determinando uno stato refrattario alle metastasi nei modelli preclinici.
I risultati sperimentali sono rispecchiati nei pazienti. La rilevanza clinica è supportata dai dati dei pazienti ottenuti in collaborazione con il Dott. Thibaud Koessler (Ospedali Universitari di Ginevra, HUG). Nei pazienti con tumore del colon-retto, livelli più elevati di IPA circolante dopo chemioterapia sono associati a livelli ridotti di monociti, un fattore che determina un miglioramento della sopravvivenza.
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“Questo lavoro dimostra che gli effetti della chemioterapia si estendono ben oltre il tumore stesso. Scoprendo un asse funzionale che collega l’intestino, il midollo osseo e le sedi metastatiche, mettiamo in luce meccanismi sistemici che potrebbero essere sfruttati per limitare durevolmente la progressione metastatica“, afferma Tatiana Petrova, autrice corrispondente dello studio.
Nel complesso, questi risultati rivelano un asse intestino-midollo osseo-metastasi epatiche precedentemente sottovalutato attraverso il quale la chemioterapia può esercitare effetti sistemici duraturi, aprendo nuove strade per sfruttare i metaboliti derivati dal microbiota come strategie adiuvanti per limitare le metastasi.
Fonte: Nature Communications