I ricercatori della Stanford Medicine hanno identificato un meccanismo biologico che aiuta a spiegare perché i vaccini anti-COVID-19 a base di m”RNA possono, in rari casi, causare danni cardiaci in alcuni adolescenti e giovani uomini. Lo stesso lavoro indica anche un potenziale modo per ridurre la probabilità di questo effetto collaterale.
Combinando metodi di laboratorio ampiamente utilizzati con dati precedentemente pubblicati su persone vaccinate, il team ha scoperto un processo immunitario in due fasi. In primo luogo, i vaccini stimolano un gruppo di cellule immunitarie, che a sua volta attiva un altro tipo di cellula immunitaria. Questa reazione a catena produce un’infiammazione che danneggia direttamente le cellule del muscolo cardiaco e innesca anche ulteriori risposte infiammatorie che peggiorano la lesione.
“I vaccini mRNA contro il COVID-19, che sono stati somministrati miliardi di volte in tutto il mondo, sono stati sottoposti a un ampio monitoraggio della sicurezza e sono considerati altamente sicuri”, ha affermato Joseph Wu, MD, PhD, Direttore dello Stanford Cardiovascular Institute.
“I vaccini a mRNA hanno svolto un lavoro straordinario nel mitigare la pandemia di COVID”, ha affermato Wu, il Professor Simon H. Stertzer, MD e Professore di medicina e radiologia. “Senza questi vaccini, più persone si sarebbero ammalate, più persone avrebbero avuto effetti gravi e più persone sarebbero morte”.
Questi vaccini sono ampiamente considerati un importante progresso perché possono essere prodotti rapidamente per rispondere alle varianti virali emergenti e adattati rapidamente per colpire patogeni molto diversi. Tuttavia, come tutti i vaccini, possono occasionalmente produrre effetti collaterali in alcuni individui.
Una complicazione rara ma documentata legata ai vaccini anti-COVID-19 a base di mRNA è la miocardite, un’infiammazione del muscolo cardiaco. Le persone colpite possono manifestare dolore toracico, respiro corto, febbre o palpitazioni cardiache senza segni di infezione virale. Questi sintomi si sviluppano solitamente entro uno o tre giorni dalla vaccinazione. La maggior parte dei pazienti presenta livelli elevati di troponina cardiaca nel sangue, un marcatore clinico standard di danno al muscolo cardiaco. (La troponina cardiaca si trova normalmente solo nel muscolo cardiaco e la sua presenza nel flusso sanguigno segnala un danno a queste cellule).
Dopo la prima dose di vaccino, la miocardite si verifica in circa un caso su 140.000 vaccinati, con un’incidenza che aumenta a circa uno su 32.000 dopo la seconda dose. I tassi più elevati si riscontrano negli uomini di età pari o inferiore a 30 anni, con circa un caso ogni 16.750 vaccinati, sebbene la ragione di questo andamento rimanga poco chiara.
Wu ha sottolineato che i risultati sono generalmente favorevoli. La maggior parte dei pazienti guarisce completamente, con la normale funzionalità cardiaca preservata o ripristinata, e il recupero avviene in genere rapidamente.
“Non si tratta di un infarto nel senso tradizionale del termine”, ha affermato. “Non c’è un’ostruzione dei vasi sanguigni come si riscontra nella maggior parte degli infarti più comuni. Quando i sintomi sono lievi e l’infiammazione non ha causato danni strutturali al cuore, ci limitiamo a tenere sotto osservazione questi pazienti per assicurarci che guariscano“.
“Tuttavia”, ha osservato Wu, “se l’infiammazione è grave, il danno cardiaco che ne consegue può essere piuttosto debilitante, portando a ricoveri ospedalieri, ricoveri in terapia intensiva per pazienti gravemente malati e, seppur raramente, decessi”.
“Ma il COVID è peggio“, ha aggiunto. “Un caso di COVID-19 ha circa 10 volte più probabilità di indurre miocardite rispetto a un vaccino contro il COVID-19 a base di mRNA, ha detto Wu. Questo si aggiunge a tutti gli altri problemi che causa“.
Wu condivide la paternità di uno studio che descrive i risultati del suo team, pubblicato il 10 dicembre su Science Translational Medicine, con l’ex borsista post-dottorato di Stanford Medicine Masataka Nishiga, MD, PhD, ora professore associato presso la Ohio State University. L’autore principale dello studio è l’attuale borsista post-dottorato Xu Cao, PhD.
“Gli scienziati sono ben consapevoli che il COVID stesso può causare miocardite“, ha detto Wu. “In misura minore, lo possono fare anche i vaccini a mRNA. La domanda è: perché?”
Sospetti identificati
Per scoprirlo, lui e i suoi colleghi hanno prima analizzato i dati dei prelievi di sangue di individui vaccinati contro il COVID-19, alcuni dei quali hanno sviluppato miocardite. Confrontando i soggetti vaccinati con quelli non vaccinati, hanno notato livelli elevati di un paio di proteine nel sangue dei vaccinati che hanno sviluppato miocardite.
“Sono emerse due proteine, denominate CXCL10 e IFN-gamma. Pensiamo che siano le principali cause della miocardite”, ha detto Wu. Agiscono come una squadra affiatata.
Sia CXCL10 che IFN-gamma appartengono a una classe di proteine chiamate citochine: sostanze di segnalazione che le cellule immunitarie secernono per comunicare chimicamente tra loro.
Nella speranza di intercettare queste comunicazioni, gli scienziati hanno generato cellule immunitarie umane chiamate macrofagi (agguerrite cellule di primo intervento del sistema immunitario) in una capsula di coltura e le hanno incubate con vaccini a mRNA.
I macrofagi hanno risposto rilasciando diverse citochine, ma soprattutto quantità elevate di CXCL10. Inoltre, hanno generalmente imitato le risposte vaccinali dei macrofagi osservate negli esseri umani, come dimostrato dal confronto con i dati pubblicati su individui vaccinati.
Quando gli scienziati hanno aggiunto alla capsula un ulteriore tipo di cellula immunitaria – i linfociti T, sentinelle mobili in grado di riconoscere e scatenare attacchi immunitari contro specifici patogeni, ma anche di indurre un’attivazione generale del sistema immunitario – o anche semplicemente immergendo i linfociti T nella soluzione in cui erano immersi i macrofagi vaccinati, hanno osservato un netto aumento della produzione di IFN-gamma da parte dei linfociti T. Tuttavia, i linfociti T incubati con il vaccino a mRNA in assenza di macrofagi o dell’acqua del bagno hanno prodotto solo quantità standard di IFN-gamma. “Questi risultati hanno dimostrato che i macrofagi sono la principale fonte di CXCL10 e che i linfociti T sono la principale fonte di IFN-gamma in risposta alla vaccinazione a mRNA”, spiegano gli autori.
Lavoro di squadra
“Ma le due citochine, insieme, contribuiscono direttamente al danno cardiaco?”. I ricercatori hanno vaccinato giovani topi maschi, riscontrando poi livelli elevati di troponina cardiaca, il marcatore clinico ampiamente utilizzato per il danno al muscolo cardiaco.
I ricercatori hanno anche notato l’infiltrazione di macrofagi e di un altro tipo di cellula immunitaria di prima linea, i neutrofili – cellule di primo soccorso di breve durata che sopravvivono per morire in una gloriosa battaglia (tipicamente contro patogeni batterici o fungini) e sono il componente principale del pus – nel tessuto cardiaco dei topi. Questo si verifica anche nei pazienti con miocardite post-vaccinazione.
Questa infiltrazione di macrofagi e neutrofili nel cuore, che ha un costo, poiché queste cellule immunitarie guerriere, spesso scaricano fuoco amico, causando danni collaterali ai tessuti sani, tra cui il muscolo cardiaco, potrebbe essere ridotta al minimo bloccando l’attività di CXCL10 e IFN-gamma.
Nei cuori dei topi è stato inoltre osservato un aumento delle popolazioni di molecole di superficie cellulare che catturano macrofagi, neutrofili e altri tipi di globuli bianchi, inducendoli ad aderire alle cellule endoteliali, che rivestono tutti i vasi sanguigni, compresi quelli del cuore.
“Quindi, sì, CXCL10 e IFN-gamma hanno contribuito direttamente al danno cardiaco in questi topi”, dicono i ricercatori. E bloccandoli si è preservata in gran parte la risposta immunitaria alla vaccinazione, riducendo al contempo i livelli di troponina cardiaca indotti dalla vaccinazione.
Il laboratorio di Wu eccelle in una tecnologia che prevede la trasformazione di cellule della pelle o del sangue umane in cellule vergini che possono poi essere guidate a differenziarsi in cardiomiociti, macrofagi e cellule endoteliali e a fondersi in strutture sferiche che imitano le contrazioni ritmiche del cuore.
I ricercatori hanno trattato questi “sferoidi cardiaci” con acqua arricchita con CXCL10 e IFN-gamma, rispettivamente da macrofagi e cellule T stimolati dal vaccino. Hanno osservato un aumento significativo dei marcatori di stress cardiaco, ripristinati dagli inibitori delle due citochine.
La capacità di compressione degli sferoidi cardiaci, la frequenza cardiaca e altri parametri della funzionalità cardiaca sana erano tutti compromessi ma, ancora una volta, parzialmente ripristinati dagli inibitori delle citochine.
Salvato da una soia
Wu aveva l’intuizione che un comune integratore alimentare potesse aiutare a prevenire tali danni. Considerati i tassi più elevati di miocardite tra gli uomini e le note proprietà antinfiammatorie degli estrogeni, riprese un composto che aveva studiato qualche anno prima.
In un articolo del 2022 pubblicato su Cell, il team di Wu aveva identificato la genisteina, una sostanza lievemente simile agli estrogeni derivata dalla soia, come dotata di attività antinfiammatoria e della capacità di contrastare i danni indotti dalla marijuana ai vasi sanguigni e al tessuto cardiaco.
“La genisteina viene assorbita solo debolmente se assunta per via orale”, ha detto Wu. “Nessuno ha mai fatto un’overdose di tofu”.
Wu e i suoi colleghi hanno condotto una serie di esperimenti strettamente paralleli a quelli descritti sopra, pretrattando cellule, sfere cardiache e topi (questi ultimi mediante somministrazione orale di grandi quantità) con genisteina. Ciò ha impedito gran parte degli effetti deleteri dei vaccini a mRNA o della combinazione CXCL10/IFN-gamma sulle cellule e sui tessuti cardiaci.
La genisteina utilizzata da Wu e dai suoi collaboratori era più pura e concentrata rispetto all’integratore alimentare reperibile nei negozi di alimenti naturali.
“È ragionevole credere che la risposta infiammatoria indotta dal vaccino a mRNA possa estendersi ad altri organi”, ha affermato Wu. “Noi e altri ne abbiamo riscontrato alcune prove in polmoni, fegato e reni. È possibile che la genisteina possa anche invertire questi cambiamenti”.
“Un’elevata segnalazione delle citochine infiammatorie potrebbe essere un effetto dei vaccini a mRNA. In particolare, la segnalazione dell’IFN-gamma è un meccanismo di difesa fondamentale contro molecole estranee di DNA e RNA, inclusi gli acidi nucleici virali”, ha affermato Wu.
“Il corpo ha bisogno di queste citochine per difendersi dai virus. Sono essenziali per la risposta immunitaria, ma possono diventare tossiche in grandi quantità”, ha affermato. L’IFN-gamma secreto in grandi quantità, per quanto nobile sia il suo scopo, può scatenare sintomi simili alla miocardite e la degradazione delle proteine strutturali del muscolo cardiaco.
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Questo rischio probabilmente si estende oltre i vaccini anti-COVID-19 basati sull’mRNA.
“Altri vaccini possono causare miocardite e problemi infiammatori, ma i sintomi tendono a essere più diffusi“, ha detto Wu. “Inoltre, i rischi dei vaccini anti-COVID-19 a base di mRNA sono stati oggetto di un’intensa attenzione pubblica e mediatica. Se si hanno dolori al petto a causa di un vaccino anti-COVID, ci si reca in ospedale per farsi visitare e, se la troponina sierica è positiva, si riceve una diagnosi di miocardite. Se si hanno dolori muscolari o articolari a causa di un vaccino antinfluenzale, si ignora semplicemente la cosa“.
Riferimento: Science Translational Medicine