Malattia renale policistica-immagine:abstract grafico. Crediti: Cell Reports Medicine
La malattia renale policistica (PKD) è una malattia ereditaria debilitante in cui si formano e proliferano sacche piene di liquido nei reni. Nel tempo, le cisti dolorose e in crescita compromettono la funzionalità degli organi, rendendo spesso necessaria la dialisi nei casi più avanzati. Attualmente non esiste una cura.
Tuttavia, i ricercatori dell’Università della California a Santa Barbara hanno proposto una terapia mirata alle cisti che potrebbe interrompere la crescita incontrollata di queste sacche sfruttando la specificità del bersaglio degli anticorpi monoclonali giusti, proteine prodotte in laboratorio utilizzate nell’immunoterapia.
“Le cisti continuano a crescere all’infinito”, ha affermato Thomas Weimbs, biologo dell’UCSB e autore senior dello studio pubblicato sulla rivista Cell Reports Medicine. “E noi vogliamo fermarle. Quindi dobbiamo iniettare un farmaco in queste cisti che le fermi“.
Interrompere un processo incontrollato
“Esistono diversi farmaci a piccole molecole che promettono di frenare la crescita di queste sacche. Tuttavia, l’unico farmaco attualmente disponibile che mostra una certa efficacia nel rallentare la progressione della malattia presenta numerosi effetti collaterali e tossicità per i tessuti renali e periferici”, ha affermato Weimbs.
Gli anticorpi terapeutici coltivati in laboratorio rappresentano un trattamento alternativo che presenta il vantaggio della specificità, ma quello attualmente prodotto quasi esclusivamente, l’immunoglobulina G (IgG), è troppo grande per riuscire ad accedere alle cisti.
“Hanno un grande successo nella terapia del cancro“, ha detto Weimbs. “Ma gli anticorpi IgG non attraversano mai gli strati cellulari e non riescono mai a penetrare all’interno delle cisti“. “E questo è importante“, ha aggiunto, “perché è all’interno della cisti, una tasca di tessuto rivestita di cellule epiteliali, che si svolge l’azione. Molte delle cellule che rivestono le cisti producono fattori di crescita e li secernono nel liquido cistico. Questi fattori di crescita si legano poi alle stesse cellule o a quelle vicine e continuano a stimolarsi a vicenda e a se stessi”.
“È come uno schema senza fine in cui le cellule continuano ad attivare se stesse e le altre cellule al loro interno. La nostra premessa era che se si blocca il fattore di crescita o il recettore per il fattore di crescita, si dovrebbe essere in grado di interrompere questa costante attivazione delle cellule“.
Entra in gioco l’immunoglobulina A dimerica (dIgA), un anticorpo monoclonale in grado di attraversare le membrane epiteliali. In natura, la dIgA è una proteina immunitaria secreta nelle lacrime, nella saliva e nel muco come prima linea di difesa contro i patogeni.
Legandosi ai recettori delle immunoglobuline polimeriche presenti sulle cellule epiteliali, Weimbs e il suo team hanno spiegato in un articolo del 2015 che gli anticorpi intraprendono un viaggio di sola andata attraverso la membrana fino alle cisti renali, dove possono colpire recettori specifici per interrompere il ciclo che porta alla crescita incontrollata delle cisti.
Questo articolo prosegue questa linea di ricerca e dimostra l’efficacia terapeutica della strategia prendendo di mira un fattore che determina la progressione delle cisti, recettore della tril ansizione cellulare mesenchimale-epiteliale (cMET).
Per prima cosa, i ricercatori hanno modificato la proteina anticorpale, manipolando la sequenza del DNA dell’IgG per “conferirle una struttura portante diversa” che la trasformasse in un anticorpo dIgA.
Successivamente, hanno testato le proteine risultanti per confermare che funzionassero contro il recettore bersaglio, per poi testarle su modelli murini. Hanno scoperto che l’anticorpo somministrato effettivamente penetrava nelle cisti e vi rimaneva.
“La domanda successiva era se potesse effettivamente bloccare quel particolare recettore del fattore di crescita“, ha affermato Weimbs. I loro risultati hanno indicato che l‘attività di cMET era inibita, il che a sua volta ha ridotto i segnali di crescita cellulare. Non solo, ma secondo l’articolo, il trattamento sembra anche aver innescato un “intenso processo di apoptosi (morte cellulare)” nelle cellule epiteliali delle cisti, ma non nel tessuto renale sano, senza apparenti effetti deleteri.
Poiché la ricerca è ancora in fase preclinica, ci vorrà un bel po’ di tempo prima che questo trattamento effettuato sui topi possa essere trasferito agli esseri umani, ha osservato Weimbs.
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Le sfide future per il team includono la ricerca di partner che potrebbero essere interessati alla PKD e l’accesso a strutture e tecnologie che potrebbero generare questi e altri potenziali anticorpi per individuare quelli migliori, nonché trovare altri bersagli per l’immunoterapia.
“In letteratura sono presenti decine di fattori di crescita che hanno dimostrato di essere attivi nei fluidi di queste cisti”, ha affermato Weimbs. “Sarebbe quindi una buona idea confrontare il blocco di diversi fattori di crescita e di diversi recettori, magari uno accanto all’altro, per vedere quale sia il più efficace e vedere se possiamo ottenere un rallentamento o una regressione della malattia con uno qualsiasi di essi. Possiamo anche combinare contemporaneamente anticorpi diversi contro recettori diversi. Questo sarebbe il passo successivo”.
La ricerca in questo articolo è stata condotta anche da Margaret F. Schimmel (autore principale), Bryan C. Bourgeois, Alison K. Spindt, Sage A. Patel, Tiffany Chin, Gavin E. Cornick e Yuqi Lu presso l’UCSB.
Fonte: Cell Reports Medicine