Un nuovo candidato farmaco anticancro ha dimostrato di poter bloccare la crescita del cancro senza scatenare un effetto collaterale comune e debilitante.
Il composto è stato sviluppato dal Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL), dal BBOT (BridgeBio Oncology Therapeutics) e dal Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR).
Nei primi studi clinici, il composto, noto come BBO-10203, si è dimostrato promettente nell’interrompere un’interazione chiave tra due proteine che causano il cancro, RAS e PI3Kα, senza causare iperglicemia (alti livelli di zucchero nel sangue), che in passato ha ostacolato trattamenti simili.
Pubblicati su Science, i risultati rappresentano una pietra miliare importante per la collaborazione, offrendo una potenziale svolta per i pazienti affetti da tumori aggressivi e resistenti ai trattamenti.
La scoperta di BBO-10203 combina il calcolo ad alte prestazioni del DOE con l’intelligenza artificiale e le competenze biomediche per accelerare la scoperta di nuovi farmaci. LLNL sta sfruttando la sua piattaforma Livermore Computer-Aided Drug Design (LCADD), che combina intelligenza artificiale e apprendimento automatico con la modellazione basata sulla fisica e risorse di supercalcolo del DOE di livello mondiale come Ruby e Lassen, per simulare e prevedere il comportamento dei farmaci molto prima che qualsiasi composto venga sintetizzato.
“Si tratta di un attacco preciso e mirato a una vulnerabilità oncologica di lunga data”, ha affermato Felice Lightstone, responsabile del gruppo di sistemi biochimici e biofisici del LLNL e coautrice dello studio. “La cosa particolarmente entusiasmante è che questo risultato è stato ottenuto utilizzando una pipeline computazionale , riducendo i tempi di elaborazione che tradizionalmente richiedono molti anni“.
Un “interruttore” che interrompe il percorso RAS-PI3Kα
BBO-10203 agisce bloccando l’interazione tra due proteine che spesso favoriscono la crescita del cancro. Queste proteine, che fanno parte delle vie RAS e PI3K, sono frequentemente mutate nel cancro, ma sono notoriamente difficili da colpire in modo sicuro ed efficace con i farmaci. Ciò che rende BBO-10203 diverso è la precisione con cui interrompe il segnale del cancro senza interferire con il normale controllo della glicemia, un problema comune nei trattamenti esistenti, secondo i ricercatori.
Nei test di laboratorio e nei modelli animali, il farmaco candidato ha rallentato la crescita tumorale in diversi tipi di cancro, inclusi i tumori HER2-positivi, quelli con mutazione PIK3CA e quelli indotti da KRAS. Ha inoltre migliorato l’efficacia delle terapie esistenti utilizzate per il trattamento dei tumori al seno, al polmone e al colon-retto, suggerendo che potrebbe essere associato ai trattamenti standard per migliorarne i risultati.
Lo sviluppo della molecola BBO-10203, che il team ha chiamato “breaker” per la sua capacità unica di interrompere il legame RAS-PI3Kα, risale a una collaborazione avviata nel 2018 dagli scienziati dell’FNLCR e si basa su anni di lavoro fondamentale nella biologia strutturale, in particolare sugli sforzi per comprendere e modellare l’interazione tra due proteine chiave frequentemente mutate nel cancro.
“Il nostro percorso di sei anni, dall’ideazione alla clinica, risponde all’urgente necessità di individuare l’interazione tra i due fattori cancerogeni più comuni: RAS e PI3Kα”, ha affermato Dhirendra Simanshu, autore principale e ricercatore principale presso il FNLCR. “Abbiamo scoperto un metodo innovativo per bloccare questa interazione nei tumori senza compromettere la segnalazione dell’insulina. Questo risultato evidenzia come le partnership strategiche tra BBOT, LLNL e l’iniziativa RAS del National Cancer Institute presso il FNLCR possano tradurre le conoscenze di biologia strutturale in nuove terapie, portando il trattamento del cancro dal laboratorio al letto del paziente“.
I ricercatori dell’FNLCR sono partiti da un composto “collante molecolare” che stabilizzava l’interazione RAS-PI3Kα e consentiva studi strutturali dettagliati. Riconoscendo che questa interazione poteva anche essere interrotta, hanno concepito l’idea di convertire il composto collante in un interruttore e, grazie alla stretta collaborazione con BBOT e LLNL, il team ha progettato caratteristiche chiave della molecola per bloccare l’interfaccia di legame anziché stabilizzarla.
Grazie ai primi composti e alle informazioni su oltre 50 strutture cristalline risolte dal team FNLCR durante l’ottimizzazione del lead, BBOT e la piattaforma LCADD di LLNL hanno perfezionato iterativamente la molecola in termini di potenza, selettività e farmacocinetica. Questo lavoro ha trasformato il composto in un candidato terapeutico, prendendo di mira un’interfaccia proteica precedentemente “non farmacologica” e gettando le basi per lo sviluppo di BBO-10203.
Scoperta di farmaci basata su HPC: dalla molecola al farmaco
La rapida progettazione e sviluppo di BBO-10203 fa parte di un più ampio sforzo volto ad applicare le capacità di calcolo del Dipartimento dell’Energia e l’intelligenza artificiale e il machine learning alla scoperta di farmaci. In sei anni, il team LLNL/BBOT/FNLCR ha portato tre candidati farmaci antitumorali a piccole molecole alla sperimentazione clinica, e BBO-10203 è stato il secondo a raggiungere i pazienti. Il primo, BBO-8520, è entrato nella sperimentazione umana nel 2024 e ha come bersaglio le mutazioni KRASG12C nel carcinoma polmonare non a piccole cellule.
“Questa collaborazione rappresenta il futuro della scoperta di farmaci antitumorali: più rapida, più intelligente e più diretta”, ha affermato Pedro Beltran, Direttore scientifico di BBOT e coautore principale dello studio. “Siamo entusiasti di questi risultati e del potenziale di ampliare le opzioni di trattamento per i pazienti affetti da numerosi tipi di tumori precedentemente non trattabili”.
Lo studio di Fase 1 di BBO-10203 coinvolge pazienti affetti da tumori in stadio avanzato, tra cui tumori al seno, al colon-retto e ai polmoni, alcuni dei tumori più comuni causati da mutazioni della proteina RAS. L’obiettivo è valutare la sicurezza, il dosaggio e l’efficacia preliminare del farmaco.
Lo sviluppo tradizionale di farmaci antitumorali è dispendioso in termini di tempo ed energie, costoso e irto di imprevisti. Ma con un approccio computazionale che combina intelligenza artificiale, simulazione e modellazione strutturale, i ricercatori sono riusciti a ridurre drasticamente i costi e i tempi di sviluppo dei farmaci per progettare le molecole prima di sintetizzarle in laboratorio, aumentando così le probabilità di successo.
Dopo che il team di biologia strutturale dell’FNLCR ha contribuito a definire il sito di legame tra proteina e molecola farmacologica, i ricercatori hanno utilizzato la piattaforma LCADD per valutare milioni di molecole, restringendo il campo ad alcuni candidati di eccellenza per la validazione in laboratorio. Questi composti sono stati valutati in saggi biochimici e cellulari e le loro posizioni di legame sono state determinate mediante cristallografia. Attraverso questo ciclo di progettazione, il team ha prodotto una molecola altamente selettiva con un nuovo meccanismo e proprietà farmacologiche migliorate, avviando la sperimentazione clinica.
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“Si tratta di procedere più velocemente senza prendere scorciatoie”, ha affermato Lightstone. “Stiamo combinando il supercalcolo all’avanguardia del DOE con la chimica e la biologia all’avanguardia, e stiamo ottenendo risultati”.
Mentre continuano a emergere dati clinici su BBO-10203, i ricercatori sono ottimisti circa il suo potenziale di stabilire un nuovo standard per gli inibitori del pathway PI3Kα e sperano che il composto possa rappresentare una nuova classe di terapie contro il cancro che eviti le tossicità delle generazioni precedenti.
“Abbiamo creato un potente motore per la progettazione di farmaci e siamo solo all’inizio“, ha affermato Lightstone.
Immagine Credit public Domain.
Fonte: Science