Cervello-studio-Immagine microscopica di un organoide corticale, un modello derivato da cellule staminali che imita il cervello umano in via di sviluppo. Le rosette circolari sono gruppi di cellule staminali neurali che danno origine ai neuroni, mostrati in verde.
Un americano su tre rischia di essere colpito da un disturbo cerebrale nel corso della vita. Molte di queste condizioni, come il morbo di Alzheimer o gravi disturbi dello sviluppo, non hanno un trattamento affidabile.
Per sviluppare terapie per queste condizioni complesse e spesso devastanti, gli scienziati devono prima capire come funziona il cervello e come si è formato. Un nuovo studio dell’UCLA sfrutta metodi computazionali e vaste raccolte di dati esistenti per avvicinarci alla risposta a uno degli interrogativi più profondi della biologia: come si costruisce il cervello?
La ricerca, pubblicata su Nature Neuroscience, rappresenta una risorsa unica nel suo genere per gli scienziati che studiano lo sviluppo e le malattie del cervello e stabilisce un modello che i ricercatori che studiano altri sistemi di organi possono utilizzare per ricavare nuove informazioni dai dati esistenti.
L’autrice principale Aparna Bhaduri, Professore associato di chimica biologica presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA e membro dell’Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research dell’UCLA e la prima autrice Patricia Nano, ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Bhaduri, analizzano le nuove scoperte.
Quali sono le conclusioni più importanti del tuo studio?
Nano: Ci sono due grandi sviluppi nel documento. In primo luogo, abbiamo riunito molti set di dati esistenti che mappano diverse regioni e momenti dello sviluppo del cervello umano. Ognuno di questi set di dati offre informazioni preziose, ma singolarmente raccontano solo una parte della storia. Quindi, abbiamo creato un metodo computazionale per unificarli in due “meta-atlanti”: uno per il cervello adulto e uno per quello in via di sviluppo.
In secondo luogo, abbiamo utilizzato una nuova pipeline per studiare uesti meta-atlanti e individuare più di 500 reti geniche che guidano la formazione dei diversi tipi di cellule cerebrali. Quindi, non si tratta solo di capire quali tipi di cellule esistono, ma anche di individuare i precisi segnali molecolari e genetici che ne guidano lo sviluppo.
Bhaduri: Patricia ha creato queste risorse che ci offrono una visione molto più snella delle diverse parti del cervello e di come si formano. Ma non si è fermata qui. Nel corso di questo lavoro, ha formulato una serie di ipotesi su come avviene lo sviluppo del cervello. Ha poi utilizzato modelli di organoidi cerebrali – tessuto cerebrale 3D coltivato a partire da cellule staminali umane – per testare queste ipotesi.
La cosa entusiasmante è che ha continuato a scoprire nuovi e interessanti modi in cui funzionano i meccanismi dello sviluppo nelle cellule cerebrali umane, alcuni dei quali sono diversi da quelli che osserviamo nei topi.
Puoi spiegare cos’è un meta-atlante e perché è importante?
Nano: grazie ai finanziamenti della BRAIN Initiative del National Institutes of Health, i ricercatori hanno creato decine di atlanti cellulari che sono essenzialmente mappe ed “elenchi di componenti” che descrivono in dettaglio i tipi di cellule e le proprietà molecolari delle diverse aree del cervello umano.
La sfida è che creare un atlante unico e completo del cervello umano, in tutte le sue regioni e fasi di sviluppo, è quasi impossibile: la complessità è semplicemente eccessiva. Invece di costruire un atlante da zero, ci siamo chiesti: cosa succederebbe se combinassimo tutte le conoscenze già disponibili?
Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo deciso di creare un meta-atlante, che è come unire diverse mappe cerebrali in un’unica visione unificata. Questo approccio contribuisce a massimizzare le conoscenze che i ricercatori hanno già generato e ci offre una comprensione più chiara dello sviluppo cerebrale nel tempo e nelle diverse regioni.
Per darvi un’idea della portata, il nostro meta-atlante del cervello adulto riunisce 16 atlanti che profilano 2,6 milioni di cellule di 274 individui, mentre il nostro meta-atlante del cervello in via di sviluppo riunisce sette atlanti che profilano quasi 600.000 cellule di 96 individui.
Bhaduri: È un po’ come il crowdsourcing: integrare i dati provenienti da tutti questi singoli laboratori con le loro competenze specifiche per creare qualcosa che sia più grande della somma delle sue parti.
Cosa ti entusiasma di più di queste scoperte?
Bhaduri: Patricia ha reso disponibili online questi set di dati e abbiamo ricevuto feedback da altri scienziati che li stanno utilizzando per fare scoperte e far progredire la loro ricerca. E non si tratta solo di altri laboratori con un focus di ricerca simile, ma di persone che studiano di tutto, dai disturbi neuropsichiatrici all’autismo. Metà del mio laboratorio si concentra sul glioblastoma e abbiamo utilizzato queste risorse per identificare un nuovo tipo di cellula in tumori cerebrali mortali.
Anche al di fuori dello studio del cervello, ho ricevuto richieste da colleghi interessati a utilizzare questo metodo computazionale per generare meta-atlanti degli organi che studiano, come la pelle. Credo che ci sia entusiasmo per questo concetto e sono entusiasta che le persone possano seguire questi passaggi per massimizzare le conoscenze esistenti sui loro sistemi di interesse e trovare nuove intuizioni.
In che modo risorse come queste ci avvicinano a nuovi trattamenti per i disturbi cerebrali?
Nano: Non biasimerei chi chiede: “OK, hai fatto una lista di un sacco di geni. E allora? Chi se ne importa se sai cosa sono tutte queste cellule?”. La mia risposta è che uno dei motivi principali per cui non disponiamo di trattamenti efficaci per così tanti disturbi cerebrali è perché c’è ancora molto da imparare su questo organo.
Per risolvere il problema, dobbiamo prima capire come funziona. Acquisendo un quadro chiaro di come il cervello umano sviluppa la sua vasta gamma di tipi cellulari e di come questi tipi di cellule interagiscono tra loro, possiamo capire cosa succede quando questi processi vengono interrotti e cosa possiamo fare per risolvere il problema.
Oltre a ciò, i ricercatori che lavorano allo sviluppo di terapie rigenerative con cellule staminali possono utilizzare i meta-atlanti per confrontare le cellule che stanno producendo con quelle provenienti da cervelli umani reali. Se le cellule staminali che stanno producendo non sono all’altezza, possono analizzare i dati per trovare i programmi genetici da attivare per far sì che le loro cellule imitino meglio quelle di un cervello umano reale.
Bhaduri: Per aggiungere altri esempi, molti dei programmi genici attivi nel cervello in via di sviluppo sono attivi anche nel cancro al cervello. Il mio laboratorio ha utilizzato il meta-atlante dello sviluppo per mappare e comprendere le cellule coinvolte in questi programmi e il loro funzionamento, con l’obiettivo finale di sviluppare nuovi trattamenti per il glioblastoma.
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Quali sono i prossimi passi dello studio?
Nano: Continueremo ad aggiungere nuovi set di dati per altre parti del cervello, compresi quelli mai consultati prima, per creare un atlante più ampio, approfondito e completo. Continueremo inoltre a utilizzare questa risorsa per studiare i programmi genetici implicati nelle malattie neuropsichiatriche e neurodegenerative, nonché nei tumori cerebrali.
Bhaduri: A lungo termine, mi piacerebbe che questo studio e tutto il lavoro che ne consegue aiutassero gli esseri umani ad acquisire una comprensione approfondita di come si forma il nostro cervello. E, quando qualcosa va storto, di come possiamo intervenire per creare un cervello sano per tutta la vita. Abbiamo davvero gli strumenti per riuscirci, a patto che, come società, continuiamo a dare priorità al sostegno alla ricerca.
Questa ricerca è stata finanziata dai National Institutes of Health, dalla Brain & Behavior Research Foundation, dalla Alfred P. Sloan Foundation, dalla Rose Hills Foundation, dall’Esther A. & Joseph Klingenstein Fund, dalla Simons Foundation, dal NIH BRAIN Initiative Cell Atlas Network, da un Ablon Scholar Award, dal UCLA Broad Stem Cell Research Center Stem Cell Training Program e dal California Institute for Regenerative Medicine.
Altri autori dello studio sono Elisa Fazzari, Daria Azizad, Antoni Martija, Claudia Nguyen, Sean Wang, Vanna Giang, Ryan Kan, Juyoun Yoo, Brittney Wick e Maximilian Haeussler.
Bhaduri è anche membro dell’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center e dell’UCLA Brain Research Institute.
Fonte:UCLA