Malattie neurodegenerative-lmmagine: da sinistra a destra, la studentessa laureata Kwamina Nyame, il Professor Monther Abu-Remaileh e il postdoc Jian Xiong. Credito: Andrew Brodhead.
Per malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson, le opzioni terapeutiche sono scarse. Una nuova ricerca condotta da scienziati della Stanford University illumina un promettente obiettivo terapeutico: l’aumento di un lipide che potenzia le funzioni di smistamento dei rifiuti nelle cellule.
In uno studio pubblicato su Nature, gli autori hanno bloccato un enzima che degrada questo lipide, migliorando notevolmente una grave malattia neurodegenerativa nelle cellule e nei topi: una scoperta che potrebbe avere applicazioni molto diffuse in medicina.
“Per le malattie neurodegenerative, finora non abbiamo una cura“, ha affermato Monther Abu-Remaileh, autore senior dello studio, Professore associato di ingegneria chimica e genetica e borsista del Sarafan ChEM-H Institute. “Abbiamo trovato un punto di accesso alle terapie“.
Osservando i lisosomi
Una disfunzione del lisosoma, un organello presente all’interno delle cellule, è stata implicata nelle malattie neurodegenerative. Per questo motivo, il team di Stanford ha studiato l’organello alla ricerca di indizi per il trattamento di queste patologie.
L’organello scompone le molecole più grandi in molecole più piccole e ridistribuisce i nutrienti in tutta la cellula.
“I lisosomi sono fondamentalmente il bidone della spazzatura della cellula”, ha spiegato Jian Xiong, coautore principale dello studio e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Abu-Remaileh.
Ma quando gli ingranaggi di questi impianti di smistamento dei rifiuti si inceppano, le molecole di scarto si accumulano e diventano tossiche, il che può finire per uccidere le cellule.
Questo è un problema soprattutto nel cervello. I nostri neuroni non si dividono come le altre cellule: una volta raggiunta l’età adulta, i neuroni persi non tornano più.
“Ecco perché è importante che i neuroni eliminino i rifiuti in modo efficiente”, ha affermato Xiong, che è anche membro del Maternal & Child Health Research Institute di Stanford e ricercatore post-dottorato presso la Knight Initiative for Brain Resilience.
Una forma di “rifiuto” che può causare problemi è l’eccesso di colesterolo. Un lisosoma sano gestisce il colesterolo e lo trasporta in altre parti della cellula. Ma quando questa funzione di trasporto è inibita – come spesso accade nelle malattie neurodegenerative – le molecole di colesterolo si accumulano a tal punto da portare a infiammazione e morte cellulare.
In lavori precedenti, il team ha studiato la malattia di Batten, una rara ma grave malattia neurodegenerativa genetica caratterizzata da disfunzione lisosomiale. I ricercatori hanno identificato un lipide chiave all’interno del lisosoma che diminuiva nella malattia, riducendo la capacità dell’organello di degradare e trasportare i prodotti di scarto – i grassi in eccesso – inclusa la sua capacità di trasportare il colesterolo verso altre parti della cellula. Il lipide è chiamato bis(monoacilglicero)fosfato o BMP.
“In pratica, il BMP lubrifica i meccanismi”, ha affermato Abu-Remaileh, “permettendo al lisosoma di funzionare al meglio”.
Per decenni, gli scienziati hanno creduto che BMP fosse molto stabile nel lisosoma. Tuttavia, dopo aver trovato prove iniziali della sua possibile degradazione, il team ha iniziato a indagare sui responsabili molecolari della sua degradazione.
Si sono chiesti: “Quale enzima degrada BMP?“, ha affermato Kwamina Nyame, dottoranda in biochimica, coautrice principale dello studio e Mark and Mary Stevens Interdisciplinary Graduate Fellow presso il Wu Tsai Neurosciences Institute di Stanford.
Potenziamento BMP
Nel nuovo studio, il team ha scoperto con precisione come BMP viene degradato nel lisosoma.
Eseguendo esperimenti in provetta, i ricercatori hanno scoperto che esiste un enzima particolarmente capace di scomporre i lipidi: una molecola nota come PLA2G15.
Una volta individuato questo enzima cruciale, i ricercatori hanno continuato a verificare se la sua rimozione o il suo blocco potessero trattare disturbi cerebrali degenerativi in cui è in gioco un’alterazione dell’elaborazione dei lipidi. Si sono concentrati sulla malattia di Niemann-Pick di tipo C, o NPC1, una malattia genetica a volte definita “Alzheimer infantile” che compromette la capacità delle cellule di distribuire il colesterolo attraverso il lisosoma, causando una grave neurodegenerazione nei bambini piccoli.
In diversi tipi di cellule, comprese alcune di pazienti con NPC1, hanno modificato i genomi in modo che le cellule non producessero più PLA2G15. Le cellule prive di PLA2G15 hanno mostrato una risposta promettente: la BMP è aumentata e l’accumulo di colesterolo nel lisosoma è stato eliminato.
“Questo è letteralmente il Santo Graal di questa malattia“, ha detto Abu-Remaileh. “Significa che si ha una strategia terapeutica che si può poi testare su modelli animali“.
I ricercatori sono poi passati a un test simile sui topi. Hanno collaborato con i ricercatori dell’azienda biotecnologica olandese Scenic Biotech, che avevano identificato in modo indipendente la PLA2G15 come bersaglio per il trattamento dell’accumulo di colesterolo. I topi geneticamente modificati per sviluppare la malattia da NPC1 raramente vivono più di 70 giorni.
Ma quando i ricercatori hanno ulteriormente modificato i topi NPC1 per impedire loro di produrre l’enzima PLA2G15, gli animali hanno vissuto quasi il 65% in più. I roditori hanno anche mostrato una netta riduzione della morte neuronale e un miglioramento dei parametri di neuroinfiammazione e funzione motoria.
“È stato grandioso scoprire che è possibile migliorare effettivamente la durata della vita”, ha affermato Nyame, che è anche un Kolluri Graduate Fellow nel Chemistry/Biology Interface Training Program presso il Sarafan ChEM-H.
“Questo è il miglior risultato finora ottenuto per questa grave malattia”, ha aggiunto Xiong. “Ci ha anche incoraggiato a considerare questa una possibile strategia terapeutica generale per il trattamento delle malattie neurodegenerative“.
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Sviluppo di nuove terapie
L‘accumulo di colesterolo lisosomiale e altri problemi di riciclo dei lipidi si manifestano anche in malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, il Parkinson e la demenza frontotemporale. Questa somiglianza indica che l’aumento BMP, e quindi il conseguente aumento del trasporto del colesterolo, potrebbe rappresentare una promettente strategia terapeutica per contribuire a rallentare la progressione di queste patologie più diffuse.
Il team sta ora testando se il blocco dell’enzima PLA2G15 migliori i risultati in altre malattie neurodegenerative, sia nelle cellule che negli animali. Stanno inoltre analizzando centinaia di migliaia di molecole per identificare inibitori dell’enzima PLA2G15, il primo passo verso lo sviluppo di un farmaco che eguagli gli effetti benefici del blocco genetico dell’enzima.
Allo stesso tempo, i ricercatori stanno testando anche altri enzimi che accelerano la produzione di BMP: un’altra strategia per aumentare il lipide critico, condotta nell’ambito di una partnership tra la Knight Initiative for Brain Resilience presso il Wu Tsai Neurosciences Institute e l’Innovative Medicines Accelerator.
I ricercatori sono entusiasti di scoprire nuove opzioni terapeutiche per malattie che per molto tempo sono state prive di queste opzioni.
“Non abbiamo ancora nuovi bersagli farmacologici per la neurodegenerazione“, ha affermato Abu-Remaileh. “Questo studio sta portando nuova speranza”.
Fonte: Nature