Vitamina B3-immagine: gli scienziati del Gladstone Institute hanno sviluppato un nuovo quadro che associa le vitamine alle malattie genetiche e hanno contribuito a scoprire che dosi elevate di vitamina B3 possono prolungare notevolmente la sopravvivenza nei topi con deficit di NAXD. Crediti: Gladstone Institutes
Gli scienziati del Gladstone Institute hanno ribaltato l’approccio tradizionale alla ricerca di potenziali trattamenti per malattie mortali. Invece di partire da una malattia e cercare una cura, hanno iniziato con le vitamine e hanno identificato sistematicamente le malattie genetiche che potrebbero trarre beneficio da integratori ad alto dosaggio.
Utilizzando questo quadro, il team ha scoperto che l’integrazione di vitamina B3, testata sui topi, può trattare con successo una devastante malattia genetica nota come deficit di NAXD. I bambini affetti da questa malattia muoiono in genere entro i primi mesi di vita. Ma in un nuovo modello murino della malattia, la terapia con vitamina B3 ha prolungato la durata della vita di oltre 40 volte e ha eliminato i sintomi della malattia.
Lo studio ha inoltre individuato decine di altre condizioni genetiche che potrebbero rispondere alla terapia con vitamina B2 o B3, aprendo potenzialmente nuove strade terapeutiche per le malattie rare, utilizzando trattamenti sicuri e poco costosi.
“Il nostro obiettivo è rivisitare la biologia classica delle vitamine con quadri causali e rigorosi”, afferma Isha Jain, Ph.D., ricercatrice presso il Gladstone Research Institute e autrice senior del nuovo studio pubblicato su Cell. “Piuttosto che integrare le vitamine in modo casuale, stiamo utilizzando la genetica moderna per identificare sistematicamente quali malattie possono essere trattate con quale vitamina“.
Rilanciare la ricerca sulle vitamine
All’inizio del 1900, gli scienziati scoprirono che malattie come lo scorbuto e il beriberi potevano essere curate con vitamine specifiche, un lavoro che valse loro numerosi premi Nobel. Negli anni più recenti, tuttavia, integratori economici e facilmente reperibili hanno portato a un uso indiscriminato, con le persone che spesso assumevano vitamine senza specifiche prove di salute.
Jain, che è anche ricercatrice principale presso l’Arc Institute e professoressa associata presso l’UC San Francisco, ritiene che ci sia un vasto potenziale inutilizzato per nuove terapie vitaminiche mirate. A ottobre, ha vinto il prestigioso NIH Transformative Research Award per alimentare il suo lavoro di rilancio del campo della biologia delle vitamine con la scienza moderna.
Il suo laboratorio ha sviluppato un approccio per identificare sistematicamente le malattie che potrebbero essere trattate con singole vitamine. I ricercatori hanno rimosso geni specifici dalle cellule umane utilizzando la tecnologia di editing genetico CRISPR, e poi hanno testato se le cellule sopravvivessero meglio se esposte ad alti livelli di vitamine.
“Ogni cellula rappresenta una diversa condizione genetica che può colpire gli esseri umani“, afferma Skyler Blume, ricercatore associato nel laboratorio di Jain e co-autore del nuovo articolo. “Ci siamo chiesti: se avessimo una vitamina come potenziale terapia, quali di queste condizioni genetiche potrebbe curare?“.
Quando hanno effettuato lo screening utilizzando la vitamina B3, hanno scoperto che le cellule prive di NAXD sopravvivevano molto meglio in condizioni ad alto contenuto vitaminico. Nei bambini, le mutazioni nel gene NAXD causano gravi ritardi nello sviluppo e morte.
“Il nostro screening ha suggerito che qualcosa di semplice come la somministrazione di vitamina B3 potrebbe fare la differenza per i pazienti umani”, afferma il co-primo autore Ankur Garg, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Jain.
Esistevano prove, in particolare nel lievito, che il NAXD sano ripara le versioni danneggiate del NADH, una molecola che trasporta energia e che le cellule usano come combustibile. Quando il NAXD è mutato e non funziona più, il NADH danneggiato si accumula nel cervello, riducendo la versione attiva. Questo causa una serie di problemi.
Un possibile percorso per il trattamento della NAXD
Per verificare se la vitamina B3 potesse fare la differenza nella carenza di NAXD in tutto il corpo, non solo nelle cellule isolate, il team ha generato il primo modello murino di malattia da NAXD. Gli animali sembravano normali alla nascita, ma si sono rapidamente deteriorati e sono morti nel giro di pochi giorni. I ricercatori hanno dimostrato che la forma danneggiata di NADH si era accumulata in tutto il corpo e che anche il cervello e la pelle erano fortemente privi della forma normale e attiva di NADH, così come di un’altra molecola vitale nota come serina.
Quando il gruppo di Jain ha somministrato ai topi iniezioni giornaliere di vitamina B3 ad alto dosaggio, a partire da subito dopo la nascita, i risultati sono stati sorprendenti.
“I topi trattati erano indistinguibili dai loro compagni di cucciolata sani”, afferma Blume.
Mentre i topi non trattati morivano intorno ai cinque giorni di vita, i topi trattati erano ancora vivi a 300 giorni, momento in cui l’esperimento è stato interrotto. L’infiammazione cerebrale è scomparsa e i livelli di NADH e serina si sono normalizzati.
“I risultati offrono speranza ai bambini con deficit di NAXD”, afferma il team. Diversi casi clinici hanno descritto pazienti che sono migliorati dopo aver ricevuto integratori, ma le prove erano solo aneddotiche. Il nuovo studio fornisce prove sperimentali che la terapia con vitamina B3 può affrontare la causa principale della malattia. E il fatto che il trattamento debba iniziare alla nascita sottolinea l’importanza di una diagnosi precoce.
“Questo ci dice che la NAXD dovrebbe essere aggiunta ai programmi di screening neonatale”, afferma Jain. “Se riuscissimo a diagnosticare la malattia subito dopo la nascita e a iniziare la terapia, potremmo salvare delle vite“.
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Oltre alla NAXD, il framework sviluppato nel laboratorio di Jain ha identificato decine di altri geni-malattia potenzialmente sensibili alla terapia vitaminica. Jain e il suo team intendono analizzare altre vitamine per valutarne il potenziale nel trattamento di malattie genetiche, oltre a monitorare altri tipi di cellule che hanno mostrato una crescita migliore in condizioni di elevata concentrazione di vitamina B.
“Questo framework è completamente scalabile”, afferma Jain. “Potremmo potenzialmente identificare terapie vitaminiche per centinaia di malattie genetiche. Ci auguriamo che altri laboratori applichino questo framework anche ad altri micronutrienti, oltre alle vitamine“.
Fonte: Cell