Virus dell’herpes-immagine credit public domain.
Ricercatori del Massachusetts General Brigham hanno modificato un virus herpes simplex (HSV-1) che stimola il sistema immunitario ad attaccare le cellule del glioblastoma. Una singola dose del virus modificato ha aumentato la risposta delle cellule T, delle cellule natural killer e delle cellule mieloidi nel microambiente tumorale e ha aumentato la sopravvivenza complessiva nei modelli preclinici.
I risultati sono stati pubblicati su Nature Cancer.
Il glioblastoma è uno dei tumori cerebrali più aggressivi e resistenti al trattamento. Precedenti tentativi di stimolare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali nel cervello hanno mostrato benefici limitati, in parte perché le cellule del glioblastoma rilasciano molteplici molecole che attenuano la risposta immunitaria.
Progettazione di un virus oncolitico mirato
Per superare queste barriere, i ricercatori hanno modificato un virus HSV-1 per riconoscere marcatori presenti solo sulle cellule di glioblastoma. Hanno ingegnerizzato il virus affinché esprimesse cinque diverse molecole immunomodulatorie per contribuire a riprogrammare l’ambiente tumorale, tra cui IL-12, anti-PD1, un attivatore bispecifico delle cellule T, 15-idrossiprostaglandina deidrogenasi e anti-TREM2.
I ricercatori hanno anche aggiunto mutazioni di sicurezza o “interruttori di spegnimento”, che impediscono al virus di diffondersi ai neuroni o alle cellule sane del sistema nervoso centrale. Per visualizzare la diffusione del virus tramite PET, il team ha inserito un gene che esprime una proteina in grado di intrappolare una molecola tracciante PET.
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Risultati promettenti nei modelli preclinici
I topi trattati con il virus hanno mostrato una maggiore infiltrazione di cellule T che combattono il tumore, nonché una riduzione dei marcatori di esaurimento delle cellule T. I topi iniettati con il virus hanno anche vissuto più a lungo rispetto ai topi portatori di glioblastoma non iniettati con il virus.
Spiegano gli autori:
“Il glioblastoma (GBM) è un tumore cerebrale aggressivo e resistente all’immunoterapia. In questo studio, abbiamo progettato una piattaforma virale oncolitica basata sul virus herpes simplex 1 per la viroimmunoterapia del GBM. Abbiamo mutato il ceppo MacIntyre, altamente citopatico, per aumentare la diffusione e l’attività oncolitica, limitare la deriva genetica, prevenire l’infezione neuronale e consentire il tracciamento PET. Abbiamo incorporato cassette bersaglio di microRNA per attenuare la replicazione nelle cellule cerebrali sane. Inoltre, abbiamo progettato la proteina dell’involucro gD per colpire specificamente il GBM utilizzando leganti specifici per EGFR o integrina. Infine, abbiamo incorporato cinque immunomodulatori per rimodellare il microambiente tumorale (TME) esprimendo localmente IL-12, anti-PD1, un fattore di attivazione bispecifico delle cellule T, 15-idrossiprostaglandina deidrogenasi e anti-TREM2 per colpire le cellule T e le cellule mieloidi nel TME del GBM. Una singola iniezione intratumorale ha aumentato la sopravvivenza nei modelli preclinici di GBM, promuovendo al contempo le risposte specifiche delle cellule T, delle cellule natural killer e delle cellule mieloidi nel TME. In sintesi, abbiamo progettato un virus oncolitico ritargettizzato, sicuro e tracciabile con forti attività citotossiche e immunostimolanti per l’immunoterapia del GBM”.
“Abbiamo progettato un virus oncolitico sicuro e tracciabile con forti attività citotossiche e immunostimolanti per l’immunoterapia del glioblastoma”, ha affermato Francisco J. Quintana, Ph.D., del Dipartimento di neurologia del Mass General Brigham e autore principale dello studio. “Questa piattaforma offre un approccio multiforme: targeting preciso del tumore, somministrazione locale di carichi immunoterapeutici e un sistema di sicurezza integrato per proteggere le cellule cerebrali normali“.
La ricerca futura si concentrerà sulla valutazione della sicurezza e dell’efficacia del virus oncolitico negli studi sull’uomo, nonché sull’adattamento della piattaforma virale per rimodellare il microambiente tumorale in altri tumori.
Fonte:Nature Cancer