Un nuovo studio esamina le modifiche genetiche legate alla malattia di Parkinson

Morbo di Parkinson

Dopo il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson (PD) è il principale disturbo neurodegenerativo che colpisce quasi un milione di americani, con 50.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno. Una malattia progressiva del sistema nervoso che colpisce il movimento e si sviluppa di solito negli adulti. In molti casi, la diffusione della malattia in altre aree cerebrali porta alla demenza caratterizzato dal deterioramento della memoria, ragione e attenzione.

In una nuova ricerca, Travis Dunckley, PhD., Ricercatore presso l’ Arizona State University’s Biodesign Institute, ha esaminato le modifiche genetiche associate con lo sviluppo della malattia di Parkinson e la demenza PD-associata.

La ricerca, che appare nel numero corrente della rivista Neurology Genetics, utilizza il sequenziamento dell’RNA per illuminare due fenomeni legati all’insorgenza del morbo di Parkinson: espressione genica e lo splicing alternativo dei geni.

(In biologia molecolare e in genetica, splicing (dall’inglese: montaggio) è una modifica del nascente pre-mRNA che avviene insieme o dopo la trascrizione, nella quale gli introni sono rimossi e gli esoni vengono uniti. Ciò è necessario per il tipico RNA messaggero prima che possa essere usato per produrre una corretta proteina tramite la traduzione o sintesi proteica).

Lo studio traccia alterazioni di gene specifici implicati nello sviluppo del morbo di Parkinson, notando che l’espressione genica e splicing alternativo offrono informazioni complementari fondamentali per una piena comprensione della progressione della malattia. I risultati approfondiscono la comprensione scientifica della malattia, suggerendo nuove strade per una diagnosi più completa.

“Questo lavoro mostra che la degenerazione delle principali aree funzionali del cervello nella malattia di Parkinson è più complessa di quanto precedentemente geneticamente apprezzato”, dice Dunckley. ” Cambiamenti molto piccoli  nel modo in cui vengono trattati i geni,e  non solo i grandi cambiamenti in cui i geni vengono attivati o disattivati, possono contribuire alla malattia di Parkinson”.

Il Dr. Dunckley è un ricercatore della nuova formazione Neurodegenerative Disease Research Center, una collaborazione unica tra Arizona State University (ASU) e Banner Health che si concentra sulla promozione dello studio scientifico, il trattamento e la prevenzione del morbo di Alzheimer, Parkinson e altre malattie neurodegenerative.

L’onere economico nazionale del morbo di Parkinson ammonta da solo a decine di miliardi di dollari ogni anno, una cifra che dovrebbe sostanzialmente crescere con l’invecchiamento della popolazione.

Un nuovo studio esamina le modifiche genetiche legate alla malattia di Parkinson
Immagine del cervello nella malattia di Parkinson che mostra l’alfa-sinucleina, una proteina chiave implicata nella malattia. La colorazione positiva (marrone) indica un corpo di Lewy  intraneurale. Credit: Marvin 101

Minaccia persistente

La malattia di Parkinson colpisce circa l’1 per cento di persone oltre i 50 anni, con l’incidenza marcatamente crescente con l’età. Attualmente, non esiste una cura per la malattia, anche se i farmaci e la chirurgia possono essere utilizzati per aiutare a gestire alcuni sintomi.

I neuroni situati in una regione del cervello nota come substantia nigra, sono il bersaglio primario per il morbo di Parkinson. Alcuni di questi neuroni producono la dopamina, che diminuisce con l’avanzare della malattia causando il deterioramento della normale circolazione.

La neuroinfiammazione, lo stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e aberrante splicing alternativo, sono stati tutti implicati nello sviluppo del morbo di Parkinson, anche se le cause precise della malattia, che coinvolge il deterioramento dei neuroni dopaminergici nel mesencefalo accompagnato da alti tassi di demenza, non sono ancora state chiarite.

I principali sintomi di PD sono tremore delle mani, braccia, gambe, della mandibola e viso, bradicinesia (o lentezza dei movimenti);  la rigidità degli arti e del tronco, mancanza di equilibrio e coordinazione alterata. Perdite delle cellule in altre regioni del cervello, incluso il tronco cerebrale e bulbo olfattivo, sono anche state implicate nel Parkinson.

La caratteristica primaria neurologica della malattia è la formazione dei cosiddetti corpi Lewy, aggregati microscopici di una proteina nota come α-sinucleina. I corpi di Lewy sono coinvolti in altri disturbi neurologici come la demenza con corpi di Lewy (DLB) e l’evidenza suggerisce che la demenza con i corpi di Lewy, il morbo di Parkinson e la demenza collegata alla malattia di Parkinson, possono tutti essere correlati ad anomalie di elaborazione del cervello dell’ α-sinucleina.

Nell’ultimo decennio, lo studio dell’espressione genica è rapidamente avanzato, grazie in parte, al sequenziamento del genoma umano. Una serie di tecnologie conosciute come il sequenziamento di nuova generazione permette a basso costo, il rapido sequenziamento del  DNA e RNA, rivoluzionando lo studio della genomica e della biologia molecolare. Correlati genetici della malattia di Parkinson sono stati recentemente studiati, anche se i meccanismi associati alla degenerazione cellulare sono ancora poco chiari.

Nel corso dello studio, il sequenziamento dell’ RNA è stato utilizzato per valutare l’espressione genica differenziale in una regione del cervello nota come corteccia cingolata posteriore, utilizzando campioni di cervello neurologicamente normali, campioni di pazienti con con la  malattia di Parkinson e campioni con con demenza associata al Parkinson. Campioni post-mortem dalla corteccia cingolata posteriore sono stati acquisiti dal Banner Sun Health Research Institute Brain Bank.

Un nuovo studio esamina le modifiche genetiche legate alla malattia di Parkinson
Splicing alternativo si verifica durante l’espressione genica e permette a un singolo gene di codificare per più proteine. In questo processo, i pezzi del gene, noti come esoni, possono essere inclusi o esclusi all’interno dell’ l’RNA messaggero trasformato in mRNA.  Le proteine risultanti conterranno diverse sequenze di aminoacidi e funzioni biologiche spesso alterate. Lo splicing alternativo permette al genoma umano di produrre quantità maggiori di proteine dai suoi circa 20.000 geni codificanti proteine. Credit: Public Domain

Un certo numero di geni sono stati trovati sovraespressi nei due stati della malattia, rispetto ai controlli normali. Curiosamente, alcuni geni sovraespressi giocano un ruolo nella funzione immunitaria, mentre altri geni che sono responsabili della segnalazione cellulare o presenti nella composizione della rete di sostegno strutturale della cellula (nota come il citoscheletro) sono stati trovati sottoespressi nei pazienti affetti da Parkinson.

Lo studio si è concentrato su 20 geni differentemente espressi  in PD e demenza/PD collegata ed ha confrontato questi geni con controlli sani. I geni che mostrano iperespressione, sono coinvolti con il movimento delle cellule, del recettore vincolante, segnalazione cellulare e l’omeostasi di ioni, mentre i geni underexpressed condividono un coinvolgimento con la segnalazione ormonale.

Esistono studi sull’ espressione genica in pazienti con morbo di Parkinson, ma non possono raccontare tutta la storia della patologia genetica. Lo splicing alternativo dei geni, osservato nella nuova ricerca, può anche essere un fattore critico. L’applicazione di informazioni sullo splicing alternativo, così come sul differenziale di espressione genica, fornisce un quadro più chiaro di come si sviluppano i danni al cervello nella malattia di Parkinson e come essa produce i sintomi tipicamente osservati.

Studi precedenti hanno implicato aberrazioni genetiche nella malattia di Parkinson, in particolare mutazioni in un gene noto come LRRK2. Il nuovo studio valuta inoltre varianti di splicing potenzialmente coinvolte nel morbo di Parkinson.

Lo splicing alternativo è un meccanismo comune di controllo dei geni che permette ad un singolo gene di codificare per più proteine. Il processo si verifica spesso quando segmenti della sequenza di DNA di un gene, noti come esoni, vengono “omessi” durante il processo di  trascrizione del loro mRNA. Lo splicing alternativo viene poi tradotto in varianti proteiche, recanti diverse sequenze di amminoacidi (vedi figura).

Lo splicing alternativo si verifica in circa il 95 per cento dei geni umani ed è responsabile di un enorme espansione in gamma di colori della natura delle proteine utili. Il fenomeno contribuisce a spiegare la complessità biologica sconcertante e la diversità negli esseri umani, nonostante ci siano solo 20.000 geni codificanti proteine. Lo stesso processo di splicing alternativo, tuttavia, può produrre proteine aberranti collegate con stati patologici, tra cui il morbo di Parkinson.

Il nuovo studio riporta significativo splicing alternativo di geni specifici collegati alla malattia, nella corteccia di pazienti con PD e demenza/PD correlata. In particolare, i ricercatori hanno esaminato la corteccia cingolata posteriore, in cui la diffusione della proteina α-sinucleina è associata con la demenza/PD correlata.

I risultati hanno mostrato che i geni più differenzialmente espressi nel morbo di Parkinson sono distinti da quelli che visualizzano il massimo grado di splicing alternativo. Quindi, i convenzionali profili dei gene da soli omettono importanti informazioni genetiche rilevanti per lo sviluppo e la progressione del morbo di Parkinson. Alcuni degli splicing alternativi osservati sono limitati ai pazienti PD che mostrano la demenza, mentre altri sono stati associati soltanto con il morbo di Parkinson.

L’analisi dettagliata di eventi di splicing alternativo può rivelare splicing aberranti di geni chiave nella malattia. Il processo può guidare la progressione della malattia in diversi modi. Da un lato, lo splicing alternativo può provocare percorsi particolari che lo inducono a diventare iperattivo contribuendo all’insorgenza o progressione della malattia. In alternativa, le cellule in difficoltà durante la progressione della malattia di parkinson e demenza ad essa correlata, possono subire splicing alterato come conseguenza della disfunzione diffusa. Gli autori fanno notare che la ricerca futura aiuterà a distinguere tra queste possibilità e offrirà ulteriori chiarimenti su questa malattia devastante.

“La nostra speranza è che un ulteriore chiarimento del ruolo di queste varianti dei gene recentemente identificate nel processo della malattia, fornirà nuovi bersagli per i trattamenti che possono rallentare o arrestare la degenerazione inesorabile del cervello”.

Fonte: EurekAlert

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