Traguardo a lungo atteso: verso le pillole di insulina

Insulina: per decenni, gli scienziati hanno cercato un metodo affidabile per somministrare l’insulina per via orale, ma le barriere biologiche presenti nell’apparato digerente hanno reso difficile il raggiungimento di questo obiettivo. I ricercatori hanno ora sviluppato una piattaforma di somministrazione a base di peptidi che permette all’insulina di attraversare la barriera intestinale ed entrare nel flusso sanguigno. Credito: Shutterstock

Una nuova strategia di somministrazione di farmaci basata sui peptidi potrebbe avvicinare gli scienziati a una forma orale di insulina. La tecnologia basata su peptidi ciclici permeabili all’intestino tenue consente un’efficace somministrazione orale e un’efficacia glicemica dell’esamerico di insulina stabilizzato con zinco e dei suoi analoghi nei topi diabetici.

Per oltre 100 anni, gli scienziati hanno perseguito l’idea di somministrare l’insulina sotto forma di pillola. Questo obiettivo è rimasto difficile da raggiungere perché l’insulina si degrada nel sistema digerente e l’intestino non possiede una via di trasporto naturale che permetta all’ormone di entrare nel flusso sanguigno.

A causa di queste barriere biologiche, molte persone con diabete dipendono ancora dalle iniezioni giornaliere di insulina, il che può rappresentare un onere significativo per il trattamento a lungo termine e per la qualità della vita.

I ricercatori dell’Università di Kumamoto, guidati dal Professore associato Shingo Ito, hanno sviluppato una promettente strategia di somministrazione di farmaci progettata per superare questi ostacoli. Il loro approccio utilizza un peptide ciclico in grado di attraversare l’intestino tenue. La molecola, chiamata peptide DNP, aiuta l’insulina ad attraversare la barriera intestinale e a entrare nell’organismo dopo la somministrazione orale.

Due strategie complementari per la somministrazione orale

I ricercatori hanno individuato due approcci efficaci per facilitare l’assorbimento intestinale dell’insulina:

Metodo di miscelazione (basato sull’interazione): in questo approccio, un peptide “D-DNP-V” modificato è stato miscelato con esameri di insulina stabilizzati con zinco. Somministrato per via orale in diversi modelli di diabete, inclusi modelli indotti chimicamente (topi STZ) e genetici (topi Kuma), il trattamento ha rapidamente ridotto i livelli di glucosio nel sangue a valori normali. Con una somministrazione giornaliera, è stato mantenuto un controllo glicemico stabile per tre giorni consecutivi.
Metodo di coniugazione (basato su legami covalenti): nel secondo approccio, il team ha utilizzato la chimica click per legare direttamente il peptide DNP all’insulina, creando un “coniugato DNP-insulina”. Questa versione ha prodotto effetti ipoglicemizzanti simili a quelli osservati con il metodo di miscelazione, supportando l’idea che il peptide guidi attivamente il trasporto intestinale dell’insulina.

Superare la barriera della dose

Una delle maggiori sfide nello sviluppo dell’insulina orale è stata la necessità di dosi molto elevate, spesso superiori di oltre dieci volte alla quantità utilizzata in un’iniezione. Al contrario, questa piattaforma ha raggiunto una biodisponibilità farmacologica di circa il 33-41% rispetto all’iniezione sottocutanea.

Tale risultato suggerisce una significativa riduzione della quantità di insulina necessaria per l’uso orale e rappresenta un passo importante verso l’applicazione clinica nella pratica reale.

Spiegano gli autori:

“La somministrazione orale di farmaci proteici, come l’insulina, è ostacolata dalla degradazione enzimatica e dalla scarsa permeabilità intestinale. Per superare questi ostacoli, presentiamo una piattaforma di somministrazione basata su peptidi che utilizza un peptide DNP permeabile all’intestino tenue. Abbiamo ingegnerizzato DNP-V, un peptide vettore modulare, fuso a un peptide interagente con l’insulina. Abbiamo dimostrato che la co-somministrazione di DNP-V con esameri di insulina stabilizzati con zinco in topi diabetici consente una riduzione rapida, robusta e sostenuta dei livelli di glucosio nel sangue a valori quasi normali. Questo effetto è risultato riproducibile in diversi modelli di diabete, ottenendo una significativa soppressione del picco glicemico postprandiale iniziale con una singola somministrazione orale giornaliera. Questa piattaforma può essere facilmente applicata agli analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione, consentendo la somministrazione orale senza la necessità di complesse modifiche nella preparazione. Inoltre, la coniugazione covalente dei peptidi DNP all’insulina tramite chimica click ha prodotto coniugati di insulina stabili che hanno migliorato significativamente l’assorbimento intestinale e prodotto effetti ipoglicemizzanti orali comparabili. Ciò conferma il contributo diretto dei vettori all’assorbimento. Questi risultati stabiliscono i peptidi DNP come piattaforme versatili e modulari per la somministrazione orale di farmaci macromolecolari. Purché sia disponibile un partner coniugabile appropriato, questa tecnologia può convertire in modo semplice ed efficace i biofarmaci iniettabili in forme somministrabili per via orale, offrendo una strada promettente verso terapie orali pratiche e ben tollerate dai pazienti”

I peptidi DNP ingegnerizzati, fusi a peptidi leganti l’insulina o legati covalentemente all’insulina tramite chimica click, hanno migliorato direttamente l’assorbimento di insulina nei topi. Questi risultati dimostrano che i peptidi DNP sono vettori versatili per la somministrazione orale di farmaci macromolecolari, offrendo un modo pratico per convertire i biofarmaci iniettabili in farmaci orali di facile somministrazione per il paziente. Fonte: Chikamatsu et al.

Prospettiva

“Le iniezioni di insulina rappresentano ancora un peso quotidiano per molti pazienti”, ha affermato il professore associato Shingo Ito. “La nostra piattaforma a base di peptidi offre una nuova via per la somministrazione orale di insulina e potrebbe essere applicabile alle formulazioni di insulina a lunga durata d’azione e ad altri farmaci biologici iniettabili”.

Il team di ricerca sta ora procedendo con studi traslazionali. Il lavoro pianificato prevede la sperimentazione del sistema su modelli animali di grandi dimensioni e la valutazione delle sue prestazioni nell’apparato digerente umano.

Fonte:Molecular Pharmaceutics