Riepilogo: i ricercatori del Broad Institute hanno sviluppato una famiglia di vettori virali adeno-associati (AAV) in grado di attraversare la barriera emato-encefalica per fornire terapie geniche direttamente al cervello.
Le terapie geniche possono trattare, anche potenzialmente curare, alcune malattie genetiche, ma è difficile fornire i trattamenti alle parti del corpo dove sono necessari.
I ricercatori hanno ingegnerizzato virus chiamati virus adeno-associati (AAV) per consegnare il carico – come una copia funzionante di un gene – a cellule e organi specifici, ma non sempre arrivano alla destinazione desiderata.
I ricercatori del Broad Institute del MIT e di Harvard hanno ora sviluppato una famiglia di AAV in grado di raggiungere un tessuto bersaglio particolarmente impegnativo: il cervello. Il team mostra, in uno studio pubblicato su Med, che questi virus AAV sono più di tre volte migliori nel consegnare il loro carico nel cervello dei primati, rispetto all’attuale principale veicolo di consegna AAV, AAV9.
I nuovi AAV possono attraversare la barriera emato-encefalica, che impedisce a molti farmaci di entrare nel cervello. Inoltre si accumulano molto meno nel fegato rispetto all’AAV9, riducendo potenzialmente il rischio di effetti collaterali al fegato che sono stati osservati in altre terapie geniche basate sull’AAV9. Questa famiglia di AAV, chiamata famiglia PAL, potrebbe essere un modo più sicuro ed efficiente per fornire terapie geniche al cervello.
Gli AAV sono stati progettati nel laboratorio di Pardis Sabeti, che è un membro dell’istituto al Broad, Professore all’Università di Harvard e alla Harvard TH Chan School of Public Health e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute.
“Abbiamo generato un enorme pool di capsidi AAV generati casualmente e da lì abbiamo ristretto il campo a quelli in grado di entrare nel cervello di topi e macachi, fornire il carico genetico e trascriverlo effettivamente in mRNA”, ha affermato l’autrice principale dello studio Allie Stanton, studente laureato della Harvard Medical School nel laboratorio Sabeti.
Un guscio protettivo
Le terapie geniche sono costituite da DNA, RNA o altre molecole che vengono trasportate in tutto il corpo da veicoli di consegna o vettori. Gli AAV sono vettori promettenti perché, in quanto virus, sono efficaci nel fornire il loro contenuto nelle cellule. Gli scienziati sostituiscono i carichi utili naturali degli AAV con DNA terapeutico, macchinari per l’editing genetico o altre informazioni genetiche che vogliono rilasciare all’interno delle cellule per curare la malattia.
“Gli AAV sono un ottimo vettore di terapia genica perché puoi mettere quello che vuoi all’interno del loro guscio, sicuro che lo proteggerà e lo inserirà in un’ampia varietà di tipi di cellule”, ha detto Stanton.
Tuttavia, la maggior parte di una dose di AAV iniettata finisce tipicamente nel fegato, il che significa che sono necessarie alte dosi di AAV per ottenere anche una frazione in un diverso tessuto bersaglio, come il cervello. In alcuni casi, queste alte dosi hanno provocato danni al fegato e persino la morte negli studi clinici.
Le terapie geniche sono costituite da DNA, RNA o altre molecole che vengono trasportate in tutto il corpo da veicoli di consegna o vettori. L’immagine è di pubblico dominio
I vettori di ingegneria per mirare in modo efficiente cellule o organi specifici potrebbero aiutare a ridurre questi effetti collaterali indesiderati. I ricercatori di terapia genica stanno lavorando per rendere gli AAV più sicuri ed efficaci modificando la composizione aminoacidica del guscio del virus, o capside.
Poiché esistono miliardi di possibili capsidi AAV sintetici, gli scienziati possono modificare da migliaia a milioni di virus alla volta per cercare quelli che si adattano a uno scopo specifico, come l’attraversamento della barriera emato-encefalica.
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