Gli astrociti derivati da pazienti schizofrenici (colonne 1 e 3) promuovono una minore vascolarizzazione rispetto agli astrociti di controllo. Credito: Pablo Trindade/UFRJ/IDOR
Uno studio condotto in Brasile e riportato in un articolo pubblicato su Molecular Psychiatry suggerisce che la schizofrenia può essere associata ad alterazioni della vascolarizzazione di alcune regioni cerebrali. I ricercatori dell’Università statale di Campinas (UNICAMP), dell’Istituto di ricerca e istruzione D’Or (IDOR) e dell’Università federale di Rio de Janeiro (UFRJ), hanno trovato un legame tra gli astrociti (cellule del sistema nervoso centrale) di pazienti affetti da schizofrenia e la formazione di vasi sanguigni stretti.
La schizofrenia è un grave disturbo multifattoriale della salute mentale che colpisce circa l’1% della popolazione mondiale. I sintomi comuni includono perdita di contatto con la realtà (psicosi), allucinazioni (sentire voci, per esempio), deliri o delirio, comportamento motorio disorganizzato, perdita di motivazione e deterioramento cognitivo.
Nello studio, i ricercatori si sono concentrati sul ruolo degli astrociti nello sviluppo della malattia. Queste cellule gliali sono governanti del sistema nervoso centrale e importanti per la sua difesa. Sono gli elementi centrali delle unità neurovascolari che integrano i circuiti neurali con il flusso sanguigno locale e forniscono ai neuroni il supporto metabolico.
Lo studio indica nuovi bersagli terapeutici e fa progredire la comprensione da parte degli scienziati dei meccanismi molecolari alla base della schizofrenia.
“Mostriamo che gli astrociti possono essere coinvolti in un’alterazione dello spessore dei vasi sanguigni nel cervello, che a sua volta può essere associata a una riduzione del flusso metabolico in alcune regioni del cervello, un fattore chiave nella schizofrenia. I nostri risultati evidenziano il ruolo degli astrociti come elemento centrale nella malattia e suggeriscono che potrebbero quindi essere un bersaglio per nuove terapie“, ha detto ad Agência FAPESP Daniel Martins-de-Souza, autore dell’articolo e Professore all’Istituto di Biologia dell’UNICAMP.
Vascolarizzazione anomala
I ricercatori hanno confrontato gli astrociti derivati dalle cellule della pelle di pazienti schizofrenici con altri di persone senza la malattia. Questa parte dello studio è stata condotta presso il laboratorio di Stevens Rehen, ricercatore dell’IDOR e Professore all’Istituto di Biologia dell’UFRJ.
A tal fine, hanno riprogrammato le cellule epiteliali di pazienti affetti da schizofrenia e del gruppo di controllo per trasformarle in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Hanno quindi indotto la differenziazione delle iPSC in cellule staminali neurali, che possono dare origine sia a neuroni che astrociti.
“Ricerche precedenti suggerivano che sia le anomalie molecolari che quelle funzionali degli astrociti potessero essere coinvolte nella patogenesi della schizofrenia. Nel nostro studio, abbiamo dimostrato questo coinvolgimento utilizzando iPSC. Senza questa tecnica, sarebbe impossibile studiare gli astrociti nel modo in cui lo abbiamo fatto noi”, ha spiegato Martins -de-Souza.
I ricercatori hanno condotto due serie di test con astrociti derivati da pazienti e controlli sani. La prima è stata un’analisi proteomica in cui sono state identificate tutte le proteine presenti in ciascun campione al fine di rilevare le differenze tra i due gruppi di astrociti. Questa parte è stata condotta presso il Laboratorio di Neuroproteomica dell’UNICAMP.
“Nella nostra analisi dei proteomi delle cellule, abbiamo osservato alterazioni immunitarie associate agli astrociti. Nel caso delle cellule di pazienti con schizofrenia, abbiamo anche riscontrato differenze nei livelli di citochine pro-infiammatorie e diverse altre proteine che indicavano un’azione angiogenica nella vascolarizzazione cerebrale“, ha detto il ricercatore. L’angiogenesi è il processo fisiologico attraverso il quale si formano nuovi vasi sanguigni da vasi preesistenti. È una parte normale della crescita e della guarigione, ma può svolgere un ruolo nella malattia.
Dopo l’analisi proteomica, i ricercatori hanno eseguito prove funzionali per dimostrare che la risposta infiammatoria negli astrociti di pazienti con schizofrenia era alterata e che le cellule secernevano sostanze che influivano sulla vascolarizzazione. Questi test facevano parte della ricerca post-dottorato di Pablo Trindade.
Il modello del sistema vascolare che i ricercatori hanno utilizzato è noto come saggio della membrana corioallantoica di pollo (CAM). Derivato dalle uova di gallina, il CAM ha una fitta rete di vasi sanguigni ed è ampiamente utilizzato per studiare l’angiogenesi.
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Il test è stato condotto da ricercatori dell’Università del Cile a Santiago del Cile. “In parole povere, abbiamo posizionato mezzi di astrociti condizionati contenenti tutte le sostanze secrete da queste cellule nella regione vascolare delle uova fecondate. Quando le cellule vascolari si sono moltiplicate, è stato possibile vedere come procedeva la formazione dei vasi poiché la vascolarizzazione delle uova poteva essere indotta o inibita dal sostanze secrete“, ha detto Trindade.
Oltre ai loro effetti sulla vascolarizzazione, gli astrociti derivati da pazienti con schizofrenia mostravano un’infiammazione cronica. “È noto che gli astrociti regolano la risposta immunitaria nel sistema nervoso centrale, quindi è possibile che promuovano una vascolarizzazione più immatura o meno efficiente. I nostri astrociti derivati dai pazienti hanno secreto più interleuchina-8 (IL-8) rispetto ai controlli. IL-8 è pro-infiammatorio e sospettato di essere il principale agente della disfunzione vascolare associata alla schizofrenia“, ha affermato.
Secondo gli autori, i risultati dello studio rafforzano il ruolo del neurosviluppo nella schizofrenia e mostrano chiaramente che gli astrociti sono importanti come mediatori. “I sintomi della malattia di solito si manifestano nella giovane età adulta, ma come mostra il nostro studio, le cellule gliali di questi pazienti sono diverse fin dall’inizio, influenzando il neurosviluppo fetale. La differenziazione e la formazione del cervello sono entrambe alterate. Può darsi, quindi, che una vascolarizzazione sistematicamente alterata porta a malformazioni precoci del circuito cerebrale, e questo a sua volta porta successivamente alla schizofrenia“, ha detto Nascimento.
Un altro punto sollevato nell’articolo è quanto siano importanti gli astrociti per i disturbi neurologici. “Il ruolo delle cellule gliali, inclusi gli astrociti, non solo nella schizofrenia, ma anche nei disturbi neurologici in generale, è stato scoperto relativamente di recente. L’opinione predominante era che i ricercatori dovrebbero concentrarsi sui neuroni. La nostra visione e comprensione della malattia si stanno espandendo oltre”, dice Martins-de-Souza.
Fonte: Molecular Psychiatry
