SLA-immagine: rappresentazione creativa che raffigura dei vigili del fuoco che simboleggiano gli esosomi derivati dai muscoli, carichi di miR-126 neuroprotettivo. Sono mostrati mentre spruzzano palloncini d’acqua su una giunzione neuromuscolare per spegnere le fiamme, rappresentando gli aggregati tossici di TDP-43 negli assoni. L’illustrazione cattura l’idea centrale del nostro studio: come la comunicazione muscolo-neurone attraverso i microRNA esosomiali possa proteggere le sinapsi e ritardare la neurodegenerazione nella SLA. Crediti: Mayan Visuals.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da progressiva atrofia muscolare e paralisi degli arti. Questa condizione neurodegenerativa deriva dalla graduale distruzione dei motoneuroni, le cellule nervose che controllano i muscoli.
Precedenti studi neuroscientifici hanno identificato una proteina legante il DNA TAR che svolge un ruolo chiave nella SLA, nota come TDP-43. Questa proteina, che generalmente regola l’elaborazione dell’RNA ( ovvero il modo in cui le informazioni genetiche vengono gestite all’interno delle cellule), si è rivelata accumularsi in modo anomalo negli assoni (ovvero nelle fibre nervose) dei pazienti con diagnosi di SLA.
I ricercatori dell’Università di Tel Aviv, dello Sheba Medical Center e di altri Istituti hanno condotto uno studio volto ad approfondire i meccanismi che sono alla base di questa aggregazione locale di TDP-43 negli assoni.
Il loro articolo, pubblicato su Nature Neuroscience, svela un nuovo percorso di comunicazione tra muscolo e neurone che potrebbe essere gradualmente compromesso negli individui affetti da SLA.
“Questo progetto è nato dal nostro continuo impegno nel comprendere gli eventi precoci che innescano la degenerazione degli assoni e della giunzione neuromuscolare (il punto di incontro tra gli assoni dei motoneuroni e i muscoli) nella SLA“, ha spiegato a Medical Xpress Eran Perlson, autore principale dello studio. “Quando la giunzione neuromuscolare degenera, provoca paralisi, quindi è molto importante capire perché ciò accade. In un nostro lavoro precedente, abbiamo dimostrato che TDP-43, una proteina a lungo studiata per il suo ruolo nel nucleo, svolge anche funzioni cruciali negli assoni e nella giunzione neuromuscolare, lontano dal corpo cellulare. È importante sottolineare che questa condizione è stata individuata in una fase molto precoce della malattia nelle biopsie muscolari dei pazienti, che il Dott. Amir Dori, neurologo presso lo Sheba Medical Center, ha valutato clinicamente e patologicamente“.
Nei loro studi precedenti, Perlson e colleghi hanno scoperto che il gene TDP-43 regola la sintesi e la produzione locale di varie proteine, tra cui le proteine mitocondriali. Queste proteine sono note per essere cruciali per il corretto funzionamento degli assoni e il loro recupero dopo uno stress.
Sulla base delle loro precedenti scoperte, i ricercatori si sono prefissati di svelare i meccanismi che controllano i livelli di TDP-43 negli assoni. La loro speranza era di far luce sul motivo per cui questa proteina legante DNA/RNA inizia ad accumularsi localmente negli assoni dei pazienti con diagnosi di SLA, portando al deterioramento dei nervi e delle giunzioni neuromuscolari (NMJ), le connessioni tra motoneuroni e fibre muscolari, che in ultima analisi consentono ai muscoli di contrarsi.
“Per studiare i meccanismi che determinano l’accumulo locale di TDP-43, abbiamo combinato biopsie umane di SLA, modelli di topi transgenici e co-colture di neuroni e muscoli coltivate in camere microfluidiche che ci consentono di studiare la giunzione neuromuscolare in isolamento“, ha spiegato Perlson.
“Utilizzando tecniche di imaging, sequenziamento dell’RNA e strumenti molecolari/cellulari, abbiamo tracciato il modo in cui la proteina TDP-43 viene sintetizzata localmente negli assoni e come i segnali derivati dai muscoli, come i microRNA, influenzano e regolano tale processo“.
Gli esperimenti condotti dai ricercatori hanno portato alla scoperta di un percorso di comunicazione tra muscoli e motoneuroni che potrebbe essere interrotto nella SLA. In particolare, il team ha scoperto che i muscoli comunicano con i motoneuroni rilasciando piccole vescicole extracellulari (EV) contenenti la piccola molecola miR-126a-5p.
Il miR-126a-5p è una molecola di RNA che tipicamente agisce da “freno”, impedendo l’eccessiva produzione locale di TDP-43. Nella SLA, tuttavia, questa comunicazione muscolo-assone sembra essere interrotta, causando una diminuzione dei livelli di miR-126, che a sua volta induce l’eccessiva sintesi e l’accumulo locale di TDP-43.
“Questo accumulo crea un’aggregazione che interferisce con la normale funzione assonale di TDP43 a livello dell’assone/giunzione neuromuscolare, regolando la produzione locale di proteine assonale/giunzione neuromuscolare, causando la degenerazione dell’assone e della giunzione neuromuscolare e contribuendo al declino motorio”, ha affermato Perlson.
“Quando abbiamo ripristinato miR-126 nei modelli murini di SLA e nelle co-colture umane, abbiamo osservato effetti protettivi, una riduzione dell’aggregazione di TDP-43, giunzioni neuromuscolari più sane e un ritardo dei sintomi della malattia. È importante sottolineare che, in questo nuovo studio, abbiamo anche dimostrato che esiste una chiara patologia di TDP-43 lungo gli assoni dei pazienti affetti da SLA con superossido dismutasi (SOD1), dei modelli murini e dei motoneuroni umani derivati da iPSC. Si tratta di una scoperta significativa perché tradizionalmente si pensava che la SLA legata a SOD1 non presentasse la patologia TDP-43″.
In sostanza, i risultati del team suggeriscono che una forma nota di SLA associata a mutazioni nel gene SOD1 (ovvero la SLA SOD1) converge con l’accumulo locale di TDP-43 nei nervi vicini al muscolo. Sebbene ciò non indichi che le terapie progettate per trattare la SLA SOD1 possano essere utili anche per altri pazienti affetti da SLA, dimostra che modelli animali di SLA SOD1 ben noti possono essere utilizzati per lo sviluppo di farmaci basati sul miR-126a-5p.
Nuovi studi potrebbero esplorare ulteriormente il percorso di comunicazione transcellulare scoperto da questi ricercatori, che potrebbe rivelarsi un bersaglio valido per i trattamenti della SLA. Perlson e i suoi colleghi intendono ora continuare a studiare i meccanismi che guidano la degenerazione assonale e delle giunzioni neuromuscolari, cercando al contempo di tradurre le loro scoperte in un approccio terapeutico.
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“In particolare, il nostro obiettivo è riportare il miR-126 ai suoi livelli normali come potenziale trattamento per la SLA“, ha aggiunto Perlson. “Per procedere in questa direzione, stiamo cercando la collaborazione di un’azienda o di un ricercatore esperto in terapia genica AAV che possa aiutarci a portare miR-126 in clinica. Con la giusta partnership, crediamo che entro circa un anno potremmo completare le fasi precliniche chiave, tra cui studi di tossicità, biodistribuzione e regolamentazione, per consentire l’avvio delle sperimentazioni cliniche. Siamo particolarmente interessati a collaborare con esperti con esperienza pratica nella progettazione, nello sviluppo e nella traduzione clinica dei vettori AAV“.
Fonte: Nature Neuroscience