HomeSaluteCervello e sistema nervosoSLA: scoperto il ruolo chiave di una proteina

SLA: scoperto il ruolo chiave di una proteina

(SLA-Immagine: le mutazioni legate alla SLA dell’optineurin (OPTN) e l’esaurimento dell’OPTN ritardano la clearance degli SG e aumentano i livelli di TDP-43 ubiquitinati aumentando il TIA1. Credito: Università di Niigata).

A Stephen Hawking, il fisico teorico di fama mondiale, è stata diagnosticata la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) all’età di 21 anni. La SLA è una rara malattia del motoneurone che di solito colpisce individui di età superiore ai 60 anni. Hawking è sopravvissuto per altri 55 anni, sfidando le probabilità. La malattia di Hawking, invece, è un’anomalia, poiché la maggior parte dei pazienti vive circa 2-4 anni dopo la diagnosi. Sebbene la malattia sia rara, ha un notevole impatto socioeconomico poiché le persone soffrono di degenerazione motoria e, in definitiva, di paralisi.

Sebbene la causa della SLA non sia chiara, un team di scienziati giapponesi guidato dal Prof. Masahiro Fujii della Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences e del Brain Research Institute sta facendo progressi significativi nella comprensione  dei meccanismi causali sottostanti. L’accumulo di aggregati proteici ubiquitinati TDP-43 (Ub-TDP-43) nei motoneuroni è un segno distintivo della SLA e il Prof. Fujii e colleghi hanno dimostrato che una proteina chiamata optineurin (OPTN) inibisce la formazione di Ub-TDP-43 aggregati in granuli indotti da stress (SG), mentre i mutanti OPTN derivati ​​dai pazienti con SLA inducono aggregati di Ub-TDP-43 negli SG.

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Questi SG sono generati nel citoplasma delle cellule in risposta a una serie di fattori di stress, tra cui shock termico e ossidazione, e vengono successivamente eliminati spontaneamente quando il grado di stress diminuisce. Nel loro recente lavoro, il Prof. Fujii e colleghi scienziati, hanno prodotto cellule OPTN knockdown (OPTN-KD) e hanno riscontrato un aumento delle dimensioni degli SG, un ritardo nella clearance degli SG e un Ub-TDP-43 accumulato negli SG dopo la rimozione dello stress, caratteristica degli SG aberranti. Inoltre, hanno stabilito una connessione tra questo e un aumento dell’espressione di TIA1, un’altra proteina implicata nello sviluppo della SLA.

Vedi anche:SLA: scienziati invertono un segno chiave della malattia

Questo team di scienziati ha dimostrato un legame diretto tra gli aumenti indotti da OPTN-KD nella proteina TIA1 e la formazione di SG Ub-TDP-43-positivi nelle cellule OPTN-KD.

Gli scienziati scoprono un ruolo chiave per le proteine ​​coinvolte nella sclerosi laterale amiotrofica
Optineurin inibisce la trascrizione di TIA1 attraverso NF-κB-indipendente. Credito: Università di Niigata.

A causa della clearance ritardata di questi SG aberranti, i neuroni accumulano aggregati di Ub-TDP-43, che mostrano tossicità per i neuroni, culminando nella caratteristica degenerazione dei neuroni osservata nei pazienti con SLA.

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“Questa scoperta chiarisce il processo mediante il quale gli aggregati di Ub-TDP-43 si sviluppano nel cervello dei pazienti con SLA con mutazioni optineurina o TIA1 e spiega come le proteine ​​ubiquitinate si aggregano nei disturbi neurodegenerativi come la SLA“, ha spiegato il Prof. Fujii in un’intervista.

Le variabili genetiche, in particolare le mutazioni, sono importanti anche nella SLA, in particolare nella SLA familiare. In precedenza, le mutazioni nei geni OPTN e TIA1 sono state identificate come fattori causali nella SLA familiare con patologia di aggregazione TDP-43. “I nostri risultati indicano che le mutazioni con perdita di funzione OPTN associate alla SLA aumentano la quantità di Ub-TDP-43 nei neuroni aumentando l’espressione di TIA1, migliorando così l’aggregazione di Ub-TDP-43”, ha aggiunto il Prof. Fujii.

Per comprendere ulteriormente i meccanismi con cui OPTN sopprime l’espressione di TIA1, gli scienziati hanno esaminato la via di segnalazione di NF-κB, poiché ricerche precedenti hanno dimostrato che OPTN inibisce la trascrizione genica mediata da NF-κB. D’altra parte, l’OPTN-KD ha aumentato i livelli di mRNA di TIA1, mentre un inibitore di NF-kB non ha avuto effetto, suggerendo che questo processo non è dipendente da NF-kB. Sebbene sia una svolta che questo studio stabilisca un legame significativo tra OPTN e formazione aberrante di SG, elevata espressione di TIA1, ubiquitinazione e aggregazione di TDP-43, gli sforzi di ricerca futuri dovrebbero essere diretti alla comprensione del meccanismo con cui OPTN regola TIA1.

Fonte: Science

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