SLA-immagine: Rickey Malloy (a sinistra), in trattamento con Tofersen per SLA SOD1 presso la WashU Medicine, gioca a golf con la moglie Jenny e il figlio Kash. L’uso a lungo termine di Tofersen, un nuovo farmaco approvato dalla FDA per questa rara forma genetica di SLA, ritarda la progressione dei sintomi e il decesso e porta alla stabilizzazione o al miglioramento in alcuni pazienti, secondo uno studio condotto dai ricercatori della WashU Medicine e dai loro collaboratori. Crediti: Huy Mach
Storicamente, le persone affette da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sperimentano un declino inarrestabile delle funzioni neurologiche che alla fine le priva della capacità di muoversi, parlare, mangiare o respirare. Ora, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis e i suoi collaboratori riferiscono che l’uso a lungo termine di Tofersen, un nuovo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per una forma genetica di questa malattia mortale, ritarda la progressione dei sintomi e il decesso e, in circa un quarto dei partecipanti, porta alla stabilizzazione o al miglioramento.
I nuovi risultati, pubblicati il 22 dicembre su JAMA Neurology, forniscono i risultati di follow-up a lungo termine di uno studio di fase 3 su Tofersen e della sua estensione in aperto, entrambi co-diretti da WashU Medicine, che sono serviti come base per l’approvazione da parte della FDA nel 2023 del farmaco per questa rara forma di SLA.
“Arrestare la progressione della malattia e ottenere miglioramenti nell’arco di tre-cinque anni è una cosa inaudita in questo tipo di SLA“, ha affermato il primo autore Timothy M. Miller, MD, Ph.D., Professore di neurologia David Clayson presso la WashU Medicine e co-direttore del WashU Medicine ALS Center.
“Tofersen mostra benefici rispetto a quanto ci aspettiamo di vedere per questi partecipanti, con circa il 25% di loro che ha riscontrato un miglioramento. Questi risultati ci danno la speranza di poter cambiare la traiettoria di questa malattia devastante e siamo ottimisti di poter fare lo stesso per altre forme di SLA“.
Tofersen è progettato per trattare la SLA causata da varianti di un gene chiamato SOD1, che rappresenta circa il 2% dei casi di SLA. I risultati precedenti dello studio di fase 3 hanno mostrato che il farmaco riduceva la neurodegenerazione e hanno spinto la FDA ad approvarlo nel 2023 con un percorso di approvazione accelerato. Il farmaco, progettato specificamente per questo tipo di SLA e basato in parte sulla ricerca condotta presso la WashU Medicine, blocca la produzione della proteina SOD1 mutata.
“Arrestare la progressione della malattia e ottenere miglioramenti nell’arco di tre-cinque anni è una cosa inaudita in questo tipo di SLA”, ha affermato il primo autore Timothy M. Miller, MD, Ph.D., Professore di neurologia David Clayson presso la WashU Medicine e co-Direttore del WashU Medicine ALS Center.
Ora, nuovi dati sull’uso a lungo termine del Tofersen suggeriscono che, in circa tre anni di trattamento, circa un quarto dei partecipanti a un gruppo di studio ha riscontrato una stabilizzazione dei sintomi e persino un miglioramento funzionale nella forza di presa e nella funzione respiratoria.
“Il mio obiettivo è tornare a stare in punta di piedi”
Nel 2023, Rickey Malloy, che all’epoca aveva 41 anni e lavorava come idraulico da 20 anni, scoprì di essere affetto da SLA-SOD1, nonostante non ci fossero precedenti familiari della malattia. Dopo oltre un anno di ricerche da diversi specialisti, fu indirizzato al WashU Medicine ALS Center, dove gli fu diagnosticata la malattia e gli fu prescritto il Tofersen, che all’epoca era appena stato approvato dalla FDA. Il farmaco viene somministrato mensilmente tramite iniezione direttamente nel liquido che circonda il midollo spinale.
“Prendo il farmaco da due anni ormai e mi sento piuttosto bene”, ha detto Malloy. “Ho molti meno spasmi muscolari e crampi alle gambe: mi ha aiutato moltissimo. Il mio team di fisioterapia ha aggiunto più esercizi e camminate, e persino salire le scale sta diventando più facile. Il mio obiettivo è riuscire a stare di nuovo in punta di piedi. Ora sto sviluppando la forza, non solo la mantengo“.
Circa 20.000 persone negli Stati Uniti convivono con la SLA, nota anche come morbo di Lou Gehrig. La malattia uccide le cellule nervose che controllano i muscoli necessari per camminare, parlare, deglutire e respirare. L’aspettativa di vita media per i pazienti con SLA-SOD1 è di due o tre anni dall’inizio dei sintomi.
Rispetto alle conoscenze storiche sulla progressione della SLA, il miglioramento nei pazienti come Malloy trattati con Tofersen cambia la vita, secondo Miller e il coautore Robert Bucelli, MD, Ph.D., Professore di neurologia e co-Direttore del WashU Medicine ALS Center.
“La risposta dei pazienti al Tofersen è variabile: non è una panacea per tutti“, ha affermato Bucelli. “Ma per i pazienti che hanno una risposta sostanziale, il fatto che siano in grado di mantenere l’indipendenza che avevano quando assumevano il farmaco è un miracolo”.
Malloy ha mostrato miglioramenti tali da costringerlo di recente a sottoporsi a un intervento di sostituzione totale del ginocchio, per il quale gli era stato detto, più di un anno fa, che non era idoneo perché la sua SLA era troppo grave.
“Il percorso diagnostico di Rick è stato estremamente difficile e rimane una delle esperienze più impegnative che abbiamo mai affrontato”, ha affermato la moglie, Jenny Malloy, sottolineando che suo marito ha consultato molti specialisti per più di un anno prima di essere indirizzato alla WashU Medicine.
“Connetterci con il team della WashU Medicine è stata la svolta di cui avevamo disperatamente bisogno. Siamo incredibilmente grati ai medici e ai ricercatori che hanno dedicato la loro carriera alla ricerca di una cura per la SLA. La loro instancabile ricerca di risposte ha portato luce su quello che un tempo sembrava un percorso oscuro e incerto. Questo farmaco rappresenta più di una semplice cura: offre speranza, progresso e una rinnovata convinzione che una cura sia possibile”.
Arrestare il declino neurologico
Tofersen è un tipo di farmaco chiamato oligonucleotide antisenso, che interferisce con l’attività di una proteina bersaglio, in questo caso la SOD1. Miller e i suoi colleghi Don Cleveland, Ph.D., dell’Università della California, San Diego, e Richard Smith, MD, del Center for Neurologic Study di San Diego, insieme ai collaboratori dell’azienda biotecnologica Ionis Pharmaceuticals, sono stati pionieri nello sviluppo di oligonucleotidi antisenso come potenziale trattamento per la SLA associata a SOD1. Lo stesso approccio viene utilizzato per colpire altre proteine dannose in altre forme di SLA e altre malattie neurodegenerative.
Le aziende biotecnologiche Biogen e Ionis Pharmaceuticals, insieme al laboratorio Miller, hanno sviluppato l’oligonucleotide antisenso SOD1, denominato Tofersen, noto anche con il marchio Qalsody. Biogen ha finanziato gli studi clinici del farmaco. La sperimentazione clinica di fase 3 è durata sei mesi e ha confrontato i partecipanti trattati con Tofersen con quelli trattati con placebo.
Al termine del periodo di sei mesi, a tutti i partecipanti è stata data l’opportunità di ricevere Tofersen nell’ambito di un’estensione in aperto. Quarantasei dei 108 partecipanti originali allo studio clinico hanno completato lo studio dopo un follow-up compreso tra 3,5 e 5,5 anni, a seconda della data di arruolamento.
I ricercatori hanno riscontrato un miglioramento della forza e della funzionalità in circa un quarto dei partecipanti al gruppo di inizio precoce che hanno proseguito nell’estensione in aperto e hanno concluso che i partecipanti trattati con Tofersen hanno avuto complessivamente una progressione della SLA molto più lenta rispetto alla SLA tipica. Tofersen ha anche prolungato la sopravvivenza rispetto al decorso naturale previsto della malattia. In genere, i pazienti con SLA-SOD1 vivono poco più di due anni dopo l’insorgenza dei sintomi, mentre almeno la metà dei partecipanti allo studio era ancora in vita alla fine dello studio, a quasi cinque anni dall’inizio.
Sebbene nessuna delle differenze tra i due gruppi – coloro che hanno assunto Tofersen per i primi sei mesi e coloro che hanno assunto placebo per sei mesi e poi sono passati a Tofersen all’inizio dell’estensione in aperto – abbia raggiunto la significatività statistica a tre anni, le tendenze numeriche hanno favorito coloro che hanno iniziato il trattamento prima. Allo stesso tempo, il fatto che i partecipanti di entrambi i gruppi stiano ottenendo risultati migliori del previsto rispetto alla conoscenza del tipico decorso naturale della malattia è un’ulteriore prova dell’efficacia di Tofersen.
L’assenza di una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi a tre anni è probabilmente dovuta al disegno dello studio, che ha consentito a tutti i partecipanti che avevano iniziato con placebo di ricevere Tofersen al sesto mese. Gli autori hanno suggerito che questa differenza relativamente modesta nella durata del trattamento con Tofersen nel corso di diversi anni potrebbe rendere difficile osservare una differenza tra i gruppi a inizio precoce e tardivo, anche se entrambi hanno sperimentato una progressione della malattia più lenta rispetto alla progressione tipica della SLA-SOD1.
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Gli effetti collaterali più comuni includevano mal di testa, dolore da procedura, cadute, mal di schiena e dolore alle estremità. Nove partecipanti (9%) hanno avuto effetti collaterali neurologici più gravi, principalmente di natura infiammatoria, e questi sono stati trattati con successo con terapie aggiuntive.
È in corso un nuovo studio clinico multicentrico per valutare l’efficacia del Tofersen nel prevenire o ritardare la SLA-SOD1 nei pazienti con varianti genetiche SOD1 note, ma che non presentano ancora sintomi della malattia. Bucelli sta conducendo lo studio presso il centro di medicina della WashU.
“Siamo grati alle numerose persone che hanno contribuito a rendere Tofersen un trattamento efficace e disponibile per la SLA-SOD1: i finanziatori, i colleghi scientifici, i ricercatori degli studi clinici, gli altri partner e soprattutto i partecipanti allo studio che hanno dedicato così tanto tempo e impegno a questo studio”, ha affermato Miller.
Ora, nuovi dati sull’uso a lungo termine del Tofersen suggeriscono che, in circa tre anni di trattamento, circa un quarto dei partecipanti a un gruppo di studio ha riscontrato una stabilizzazione dei sintomi e persino un miglioramento funzionale nella forza di presa e nella funzione respiratoria.
Fonte: JAMA Neurology