SLA-Immagine:Neuroni viola con mitocondri. Crediti: Melanie Leboeuf.
Utilizzando le forbici genetiche CRISPR e le cellule staminali, i ricercatori dell’Università di Stoccolma e dell’UK Dementia Research Institute (UK DRI) del King’s College di Londra sono riusciti a identificare un denominatore comune per diverse mutazioni genetiche che causano tutte la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia neurologica. La ricerca dimostra che la disfunzione legata alla SLA si verifica nelle fabbriche di energia delle cellule nervose, i mitocondri, prima che le cellule mostrino altri segni della malattia, cosa che in precedenza non era nota.
Lo studio è stato recentemente pubblicato sulla rivista Nature Communications.
“Dimostriamo che le cellule nervose, chiamate motoneuroni, destinate a morire nella SLA, presentano problemi subito dopo la loro formazione. Abbiamo osservato i primi segnali di problemi nelle fabbriche di energia delle cellule, i mitocondri, e anche nel modo in cui vengono trasportati nei lunghi processi delle cellule nervose, dove c’è un grande bisogno di loro e dell’energia che producono“, afferma la Dott.ssa Eva Hedlund dell’Università di Stoccolma, responsabile dello studio insieme al Dott. Marc-David Ruepp dell’UK Dementia Research Institute del King’s College di Londra.
Il team di ricerca è riuscito a stabilire che questi problemi sono comuni a tutte le mutazioni causate dalla SLA, il che sarà importante per i futuri trattamenti della malattia.
“Ciò significa che esistono fattori comuni che potrebbero essere presi di mira con i farmaci, indipendentemente dalla causa della malattia“, afferma il Dott. Hedlund.
Cellule riprogrammate
I ricercatori hanno utilizzato la tecnica CRISPR/Cas9 per introdurre diverse mutazioni che causano la SLA in cellule staminali umane, chiamate cellule iPS. Da queste, sono stati prodotti motoneuroni, le cellule nervose che si perdono nella SLA, e interneuroni, cellule nervose relativamente resistenti alla malattia. Questi sono stati poi analizzati con il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, un metodo che consente di identificare tutte le molecole messaggere (mRNA) in ogni singola cellula e, di conseguenza, di comprendere come funziona una particolare cellula, come comunica con le sue vicine e se inizia ad avere problemi.
“Nei dati ottenuti abbiamo identificato una firma comune della malattia in tutte le mutazioni che causano la SLA, che era esclusiva dei motoneuroni e quindi non si manifestava nei neuroni resistenti”, afferma il Dott. Christoph Schweingruber, primo autore dello studio. “Ciò è avvenuto molto presto e in modo del tutto indipendente dal fatto che le proteine mutate responsabili della malattia (FUS o TDP-43) fossero o meno nel posto sbagliato della cellula“.
“Finora si è ritenuto che fosse il cambiamento nella posizione delle proteine all’interno delle cellule, detto anche localizzazione errata, a verificarsi per primo“, afferma il Dott. Ruepp.
Immagine: le vie disregolate condivise nei motoneuroni attraverso le mutazioni FUS sono principalmente collegate al guadagno di funzione. Crediti: Nature Communications
Nella SLA, si dice spesso che alcuni problemi sono causati dalla perdita di funzione di una proteina mutata, mentre altri problemi sorgono a causa del fenomeno opposto, ovvero l’insorgenza di una nuova funzione tossica ottenuta attraverso la mutazione, chiamata “acquisizione di funzione“. Tuttavia, secondo Hedlund, non è sempre stato facile chiarire come funzioni realmente e molto resta ancora sconosciuto.
“Inserendo varie mutazioni CRISPR nel gene FUS che causa la SLA, siamo riusciti a dimostrare per la prima volta che la maggior parte degli errori che si verificano sono causati da una nuova proprietà tossica della proteina, non da una perdita di funzione“, afferma il Dott. Schweingruber.
Colpire le fabbriche di energia delle cellule
Una terza scoperta è stata che il trasporto dei mitocondri verso gli assoni, le estensioni delle cellule nervose dove è necessaria la maggior parte dei mitocondri, è stato radicalmente compromesso nelle linee di SLA. Questo è avvenuto indipendentemente dal fatto che le proteine patogene fossero o meno nella posizione sbagliata nella cellula.
“Un fatto che pone un problema perché c’è un grande bisogno di queste fabbriche di energia nelle estensioni delle cellule nervose. Senza di esse, le cellule nervose non hanno abbastanza energia per comunicare correttamente con le altre cellule“, afferma il Dott. Hedlund.
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Le nuove scoperte aprono la strada a metodi di trattamento precoci, un processo che per il team di ricerca è un lavoro in continuo sviluppo.
“Stiamo cercando di capire come si verificano questi errori precoci nei neuroni motori sensibili nella SLA e come influenzano i livelli di energia nelle cellule, la loro comunicazione e i necessari contatti con le fibre muscolari. Riteniamo che queste siano chiavi importanti per comprendere perché le sinapsi tra neuroni motori e muscoli si interrompono nella SLA e anche per identificare nuovi bersagli terapeutici”, afferma il Dott. Hedlund.
Fonte: Nature Communications