Sindrome dell’intestino corto-immagine credito: CC0 Public Domain
Quando parti dell’intestino tenue sono malate o muoiono, il trattamento può comportare la rimozione chirurgica del tessuto interessato. Sebbene salvavita, la procedura, nota come resezione radicale dell’intestino tenue, può portare a danni epatici a lungo termine e persino all’insufficienza epatica, rendendo necessario un trapianto di fegato. Non esistono farmaci per prevenire o gestire questa grave complicanza, che colpisce fino al 15% dei pazienti dopo resezione dell’intestino tenue.
Ora, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno sintetizzato e testato sui topi un nuovo composto che si dimostra promettente nel proteggere il fegato dai danni e nel migliorare l’assorbimento dei nutrienti dopo la resezione dell’intestino tenue. Hanno anche scoperto che il farmaco agisce solo sul tratto gastrointestinale, contribuendo a evitare effetti collaterali in altre parti del corpo.
Lo studio è stato pubblicato su Gastroenterology.
“Il nostro obiettivo è sviluppare un farmaco terapeutico in grado di preservare la funzionalità epatica e di ridurre la necessità di trapianti di fegato nelle persone sottoposte a intervento chirurgico all’intestino tenue“, ha affermato Gwendalyn Randolph, Ph.D., autrice principale dello studio e Prof.ssa emerita di immunologia Emil R. Unanue presso il Dipartimento di patologia e immunologia della WashU Medicine.
“Questo studio offre una promettente strada per lo sviluppo di un trattamento di questo tipo“, dice.
Proteggere il fegato attraverso l’intestino
Tra i pazienti trattati con resezione dell’intestino tenue ci sono neonati prematuri affetti da enterocolite necrotizzante, una grave malattia gastrointestinale che richiede un intervento chirurgico per rimuovere il tessuto intestinale morente. L’intervento, tuttavia, provoca la sindrome dell’intestino corto, una condizione caratterizzata da intestino accorciato e difficoltà ad assorbire i nutrienti.
I bambini affetti da questa patologia spesso necessitano dell’uso prolungato di una pompa di alimentazione per somministrare i nutrienti direttamente in vena. Sono inoltre ad alto rischio di malattie epatiche e talvolta necessitano di un trapianto di fegato in età adulta.
Il defunto Dottor Brad Warner, chirurgo pediatrico e ricercatore presso la WashU Medicine, specializzato in chirurgia gastrointestinale pediatrica, ha dedicato la sua ricerca al miglioramento dei risultati della sindrome dell’intestino corto.
In uno studio a cui ha collaborato con Randolph, pubblicato nel 2021, hanno scoperto che una sostanza nociva prodotta dai batteri intestinali si diffonde e danneggia il fegato dopo un intervento chirurgico di resezione dell’intestino tenue. Ha anche osservato che le lipoproteine ad alta densità o HDL, spesso definite colesterolo “buono”, possono agire come uno scudo protettivo che impedisce alle sostanze di origine intestinale di danneggiare il fegato.
Nel nuovo studio, di cui Warner è coautore, i ricercatori si sono concentrati su una classe di farmaci, chiamati agonisti del recettore X del fegato, che aumentano la produzione di HDL nel fegato e nell’intestino.
Studi precedenti su farmaci di questa classe avevano rilevato che quelli che agiscono su tutto l’organismo (agonisti sistemici del recettore X del fegato) causavano gravi effetti collaterali. Pertanto, il team di ricerca ha deciso di testare un agonista del recettore X del fegato “limitato all’intestino“, ovvero che avrebbe avuto effetto solo sull’intestino e non sul resto del corpo.
I ricercatori hanno utilizzato un composto inizialmente identificato da un’azienda farmaceutica, ma mai sviluppato commercialmente; è stato sintetizzato per questo studio da Bahaa Elgendy, Ph.D., Professore associato di anestesiologia presso la WashU Medicine e coautore dello studio, con competenze specialistiche in chimica farmaceutica.
Hanno scoperto che il nuovo composto, denominato WUSTL0717, si spostava e rimaneva nell’intestino quando somministrato per via orale ai topi.
Hanno poi testato se WUSTL0717 potesse proteggere dalla perdita di peso irreversibile che comunemente segue la resezione dell’intestino tenue. Hanno scoperto che il farmaco ha migliorato l’assorbimento dei nutrienti e favorito l’aumento di peso quando somministrato ai topi tre settimane dopo la resezione dell’intestino tenue, rispetto ai topi non trattati.
I ricercatori hanno anche scoperto che il farmaco proteggeva il fegato dalla fibrosi, ovvero l’accumulo di tessuto cicatriziale che compromette la funzionalità epatica. I topi con intestino resecato trattati con WUSTL0717 presentavano una riduzione del collagene, un componente chiave del tessuto cicatriziale, nel fegato rispetto ai topi non trattati o ai topi sottoposti a un intervento chirurgico fittizio che prevedeva il taglio dell’intestino tenue e la sua immediata riconnessione senza rimuovere alcun tessuto.
Un’analisi genetica ha inoltre rivelato una diminuzione dell’attività dei geni associati alla fibrosi, compresi i geni responsabili dell’accumulo di collagene, nel fegato dei topi trattati.
“Il nostro obiettivo futuro è creare la prossima generazione di terapie tessuto-specifiche che preservino i benefici terapeutici riducendo al contempo gli effetti sistemici indesiderati”, ha affermato Elgendy, la cui ricerca mira a creare trattamenti che attivino specificamente il recettore LXR solo nei tessuti in cui sono necessari, per migliorare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali delle attuali terapie basate su LXR. “Questa strategia basata sulla precisione ci consente di rivisitare importanti obiettivi biologici che in precedenza erano considerati troppo difficili da sviluppare in sicurezza“.
I ricercatori hanno collaborato con l’Office of Technology Management (OTM) della WashU per depositare un brevetto per l’uso di WUSTL0717 nel trattamento della sindrome dell’intestino corto. Il loro prossimo studio valuterà se il composto protegga ancora il fegato nonostante lo stress aggiuntivo della nutrizione endovenosa, poiché l’uso a lungo termine di questo metodo di alimentazione ha effetti negativi sul fegato.
Leggi anche:Batteri patogeni usano uno zucchero nello strato di muco intestinale per infettare l intestino
“L’assenza di terapie per i pazienti affetti da sindrome dell’intestino corto ha profonde implicazioni per la loro salute a lungo termine”, ha affermato Colin A. Martin, MD, Professore di chirurgia presso la WashU Medicine, coautore dello studio e chirurgo pediatrico che cura bambini con problemi gastrointestinali. “Questi risultati preclinici rappresentano un passo avanti fondamentale nel nostro obiettivo di sviluppare un trattamento che salvaguardi la funzionalità epatica e migliori l’assorbimento dei nutrienti, migliorando la qualità della vita dei pazienti affetti da sindrome dell’intestino corto“.
Fonte: Gastroenterology