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Sepsi: come evitare che diventi fatale

(Sepsi-Immagine: micrografia elettronica a scansione delle cellule del sangue. Da sinistra a destra: eritrociti umani, trombociti (piastrine), leucociti. Credito: dominio pubblico).

La sepsi, la risposta pericolosa per la vita dell’organismo all’infezione che colpisce circa 1,7 milioni di adulti negli Stati Uniti ogni anno, può portare a insufficienza multisistemica d’organo con un alto tasso di mortalità.

Negli ultimi decenni non sono state sviluppate terapie mirate contro questa condizione. Ora, tuttavia, un team guidato da scienziati biomedici dell’Università della California, Riverside, offre qualche speranza per il trattamento futuro durante, il mese della consapevolezza della sepsi.

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I ricercatori, guidati da Meera Nair e Adam Godzik della School of Medicine, hanno identificato biomarcatori molecolari, percorsi e dinamiche delle cellule immunitarie associate alla sepsi che potrebbero essere mirati terapeuticamente per impedire che la condizione porti alla morte. Questi biomarcatori delle cellule del sangue, la proteina CD52 nei linfociti e la proteina S100A9 coinvolta nei processi infiammatori, sono presenti in tutte le cellule del sangue, ma altamente espresse nelle persone con sepsi. Il modo in cui questi biomarcatori cambiano all’inizio della sepsi, in particolare entro le prime sei ore, potrebbe determinare se il paziente sopravvive o muore.

“Si è scoperto che questi biomarcatori cambiano in modo univoco entro sei ore nel sangue dei pazienti con sepsi e colpiscono specifici percorsi cellulari in specifiche cellule immunitarie“, ha affermato Nair, Professore associato di scienze biomediche che ha co-guidato lo studio pubblicato sul Journal of Leukocyte Biology. “I cambiamenti nell’espressione di CD52 sono stati associati a buoni risultati, il che significa promuovere l’attivazione di cellule immunitarie protettive. S100A9, d’altra parte, ha agito come un driver molecolare della sepsi fatale. Sembra che abbiamo trovato un driver molecolare e un protettore molecolare dalla sepsi“.

Secondo Nair, il team ha anche scoperto che i percorsi molecolari per la sepsi fatale e il COVID-19 convergono.

“COVID 19 grave sembra innescare percorsi molecolari identici alla sepsi”, ha detto il ricercatore. “Ulteriori analisi di questi percorsi possono aiutarci a diagnosticare e curare entrambe le malattie“.

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In particolare, il team di ricerca ha anche scoperto che nelle persone con sepsi, le piastrine del sangue, tipi di cellule coinvolte nel normale flusso sanguigno e nella coagulazione, hanno perso la loro funzione, come fanno nei pazienti COVID. I ricercatori sostengono che se la funzione delle piastrine potesse essere ripristinata prendendo di mira i principali regolatori di questo processo, potrebbe promuovere la sopravvivenza sia nella sepsi che nel COVID.

Nair ha spiegato che quando a un paziente viene diagnosticata la sepsi e ricoverato nell’unità di terapia intensiva, i medici utilizzano sistemi di punteggio clinici, come i punteggi APACHE-2 e SOFA, per prevedere la gravità della malattia e la probabilità di mortalità.

“I medici non sono ancora in grado di prevedere se il paziente sopravviverà o morirà e quale trattamento specifico possa migliorare le sue possibilità di sopravvivenza”, ha detto. “Sfortunatamente non c’è modo di classificare i pazienti per capire se trarrebbero beneficio da un trattamento rispetto a un altro. Volevamo affrontare questo problema trovando biomarcatori molecolari che sono i migliori predittori della sopravvivenza o della morte di un paziente. Sembra che abbiamo trovato dei buoni candidati marker”.

Lo studio, condotto in collaborazione con i medici del Riverside University Health System,  RUHS, ha coinvolto il campionamento del sangue di cinque pazienti con sepsi. Il Dottor Walter Klein, coautore dell’articolo e pneumologo presso la RUHS, ha notato che i sistemi di punteggio clinico non forniscono obiettivi terapeutici specifici per i pazienti.

“Dal punto di vista clinico, il trattamento della sepsi si concentra in gran parte sul riconoscimento precoce, sugli antibiotici sistemici precoci/controllo della fonte dell’infezione e sul supporto dei sistemi di organi in difetto”, ha affermato. “Ciò che manca nell’arena clinica sono terapie specifiche che invertono la risposta immunitaria disregolata del paziente, all’infezione. L’importanza della ricerca scientifica di base come questa è sperare di trovare un giorno trattamenti individualizzati con cui possiamo invertire rapidamente l’insufficienza multiorgano del paziente e prevenire la mortalità”.

(Vedi anche:Sepsi: nuove intuizioni per il trattamento

A differenza di altri studi che hanno analizzato campioni di sangue di pazienti con sepsi al tempo zero, quando ai pazienti viene diagnosticata per la prima volta la malattia, il team di ricerca ha analizzato campioni di sangue di pazienti con sepsi al tempo zero e sei ore dopo, due punti temporali diversi da esiti diversi nella sepsi.

“Abbiamo istantanee in due fasi temporali che ci mostrano come si stanno evolvendo i biomarcatori”, ha affermato Godzik, Bruce D. e Nancy B. Varner Presidential Endowed Chair in Cancer Research presso l’UCR e Professore di scienze biomediche, che ha co-diretto lo studio. “Possiamo potenziare questa evoluzione nella giusta direzione, verso la sopravvivenza. Se il paziente sta andando nella direzione sbagliata, verso la fatalità, possiamo intervenire per cambiare la traiettoria della malattia. Con questo lavoro siamo andati oltre l’istantanea statica, verso un processo più dinamico“.

I campioni di sangue ottenuti da RUHS sono stati elaborati in un sequenziatore a cellula singola presso l’UCR, che ha consentito ai ricercatori di comprendere il comportamento di ciascuna cellula piuttosto che una media di tutte le cellule.

“Abbiamo scoperto che molti tipi di cellule si comportavano in modo diverso nella sepsi“, ha detto Xinru Qiu, co-primo autore dell’articolo e studente laureato nel laboratorio di Godzik. “Utilizzando il sequenziamento di una singola cellula, potremmo tracciare separatamente la traiettoria di diversi tipi di cellule. La risoluzione di una singola cellula è come avere una vista a livello stradale di un’area rispetto a una vista satellitare di essa, e la comprensione di come ogni cellula contribuisce al processo è stata fondamentale per  raggiungere i nostri risultati”. Secondo Godzik, quando le notizie riportano che qualcuno è morto per complicazioni dovute a un’infezione, generalmente significa che la persona è morta per sepsi.

“Il trenta per cento di tutti i decessi negli Ospedali sono causati dalla sepsi”, ha detto il ricercatore. “La sepsi è un bisogno insoddisfatto senza trattamento. Il nostro lavoro offre un percorso per il trattamento perché abbiamo esteso la vista dalle singole molecole ai processi nelle cellule. Dopotutto, sono i percorsi molecolari coinvolti che possono essere interrotti. Spesso, le persone pensano che se un gene è un biomarcatore di una malattia, un farmaco dovrebbe bersagliarlo. Beh, non necessariamente. Se il paraurti della tua auto, l’etichetta o il marcatore, viene distrutto in un incidente automobilistico, potresti dover riparare i freni, il percorso“. Nair ha sottolineato che lo studio è stato possibile solo attraverso un approccio multidisciplinare. “Come immunologo, ho collaborato con Adam, che è un biologo computazionale e con i medici della RUHS”, ha detto. “È solo attraverso un tale lavoro collaborativo che possiamo iniziare a svelare la complessità della sepsi fatale, offrendo informazioni su nuovi trattamenti che potrebbero cambiare la traiettoria dei pazienti con sepsi che potrebbero affrontare un esito fatale”.

Successivamente, i ricercatori hanno in programma di concentrarsi sulle somiglianze tra sepsi e COVID-19 e hanno già iniziato la ricerca finanziata dal Center for Health Disparities Research dell’UCR. “Stiamo facendo un’analisi molecolare degli effetti a lungo termine di COVID-19 sull’omeostasi immunitaria”, ha detto Nair. “Vorremmo vedere se i risultati della nostra ricerca sulla sepsi potrebbero applicarsi anche a COVID-19”.

Nair, Godzik, Qiu e Klein sono stati affiancati nella ricerca da Jiang Li, il co-primo autore del documento di ricerca e Lukasz Jaroszewski dell’UCR e dal Dott. Jeff Bonenfant e Aarti Mittal alla RUHS.

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