Semaglutide-Immagine-Studio:Studio di fase 3 su Semaglutide nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica . Crediti immagine: Douglas Cliff / Shutterstock
Il Semaglutide, un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone, è un candidato per il trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH).
In un’analisi provvisoria di uno studio clinico globale in corso, Semaglutide ha risolto la steatoepatite nel 63% dei pazienti e ridotto la fibrosi epatica, favorendo al contempo la perdita di peso e migliorando la salute metabolica nelle persone affette da steatosi epatica avanzata.
In uno studio recente pubblicato su The New England Journal of Medicine, un gruppo di ricercatori ha valutato l‘efficacia del Semaglutide nella risoluzione della steatoepatite e nella riduzione della fibrosi nei pazienti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH).
A livello globale, si stima che oltre un miliardo di persone soffra di una qualche forma di steatosi epatica. La MASH, una forma progressiva di steatosi epatica, è caratterizzata da infiammazione epatica, danno epatocitario e alterazioni fibrotiche. Se non trattata, può portare a cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare. La MASH è anche strettamente correlata a condizioni come il diabete mellito di tipo 2 e l’obesità.
Nonostante il crescente impatto, le opzioni terapeutiche rimangono limitate, con solo Resmetirom che ha ricevuto l’approvazione accelerata della FDA specificamente per la MASH con fibrosi significativa. Sebbene la modifica dello stile di vita rimanga la terapia di prima linea, gli interventi farmacologici hanno mostrato risultati contrastanti.
Data la natura sistemica della MASH e i suoi legami con le malattie cardiometaboliche, le nuove terapie devono essere mirate sia alle vie epatiche che a quelle metaboliche. Ulteriori ricerche sono essenziali per valutare interventi promettenti.
Informazioni sullo studio
L’attuale studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, è stato condotto in 253 centri in 37 paesi. Sono stati arruolati adulti di età pari o superiore a 18 anni con MASH confermato da biopsia e fibrosi epatica di stadio 2 o 3. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere Semaglutide sottocutanea una volta a settimana alla dose di 2,4 milligrammi o placebo per un periodo iniziale di 72 settimane, nell’ambito di uno studio più lungo di 240 settimane progettato per valutare gli esiti clinici.
La stratificazione si basava sulla presenza di diabete mellito di tipo 2, sullo stadio di fibrosi e sulla regione geografica. Dopo un periodo iniziale di aumento della dose, i partecipanti hanno mantenuto la dose di 2,4 milligrammi, a meno che non si verificassero effetti avversi che richiedessero un aggiustamento.
Biopsie epatiche sono state eseguite al basale e alla settimana 72 per valutare le alterazioni istologiche. La risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi e la riduzione della fibrosi senza peggioramento della steatoepatite sono stati definiti come i due endpoint co-primari.
Gli esiti secondari includevano la variazione del peso corporeo, il miglioramento istologico composito e la variazione del punteggio del dolore corporeo ottenuto tramite il questionario SF-36 (Short Form Health Survey) a 36 domande. Sono stati inoltre monitorati marcatori non invasivi come la rigidità epatica, il punteggio di fibrosi epatica aumentata (ELF), il punteggio FibroScan-AST (FAST), il livello di propeptide N-terminale del collagene di tipo III (PRO-C3) e i livelli degli enzimi epatici.
L’analisi di efficacia ha seguito il principio intention-to-treat e ha utilizzato l’imputazione multipla basata sui riferimenti per i dati mancanti, con aggiustamenti per i confronti multipli. La sicurezza è stata valutata attraverso la segnalazione di eventi avversi e le valutazioni di laboratorio. Un comitato di aggiudicazione esterno ha valutato in cieco gli eventi clinici gravi.
Risultati dello studio
Questa analisi ad interim ha incluso 800 pazienti, 534 dei quali hanno ricevuto Semaglutide e 266 sono stati assegnati al gruppo placebo. Le caratteristiche basali erano ben bilanciate, con un’età media di 56 anni e un indice di massa corporea medio di 34,6 kg/m². Circa il 56% dei partecipanti era affetto da diabete mellito di tipo 2 e la maggior parte (68,8%) presentava fibrosi in stadio 3.
La risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi è stata raggiunta nel 62,9% dei partecipanti nel gruppo Semaglutide rispetto al 34,3% nel gruppo placebo (differenza: 28,7 punti percentuali; intervallo di confidenza [CI] al 95%, 21,1-36,2; P < 0,001). La riduzione della fibrosi epatica senza peggioramento della steatoepatite si è verificata nel 36,8% nel gruppo semaglutide rispetto al 22,4% nel gruppo placebo (differenza: 14,4 punti percentuali; IC al 95%, 7,5-21,3; P < 0,001). Sia la risoluzione che la riduzione della fibrosi sono state osservate nel 32,7% del gruppo semaglutide e nel 16,1% del gruppo placebo.
La perdita di peso è stata significativamente maggiore nel gruppo Semaglutide, con una riduzione media del 10,5% rispetto al 2,0% con placebo. Il miglioramento nei punteggi del dolore corporeo non ha raggiunto la soglia prespecificata per la significatività statistica. Anche le misure non invasive hanno favorito Semaglutide, con maggiori riduzioni nei punteggi ELF e nella rigidità epatica. Nello specifico, il 55,8% dei pazienti nel gruppo semaglutide ha avuto una riduzione di almeno 0,5 nel punteggio ELF rispetto al 25,5% nel gruppo placebo. Una riduzione del 30% o superiore della rigidità epatica si è verificata nel 52,0% dei pazienti trattati con semaglutide rispetto al 30,3% di quelli trattati con placebo.
Semaglutide ha anche migliorato i marcatori di salute metabolica. I livelli di emoglobina glicata, la resistenza all’insulina misurata tramite il modello omeostatico di valutazione della resistenza all’insulina (HOMA-IR), la proteina C-reattiva ad alta sensibilità e i parametri lipidici hanno tutti mostrato cambiamenti favorevoli. Questi effetti istologici e metabolici sono stati generalmente coerenti nei sottogruppi, inclusi quelli con e senza diabete mellito di tipo 2, e indipendentemente dallo stadio di fibrosi basale, dall’età o dal sesso.
Per quanto riguarda la sicurezza, l’86,3% dei partecipanti trattati con semaglutide ha manifestato un evento avverso, rispetto al 79,7% del gruppo placebo. Effetti collaterali gastrointestinali come nausea, diarrea, stitichezza e vomito sono stati più frequenti nel gruppo trattato con semaglutide, ma generalmente gestibili. Eventi avversi gravi si sono verificati con percentuali simili (13,4%) in entrambi i gruppi e l’interruzione dello studio a causa di effetti collaterali è stata bassa (2,6% vs. 3,3%). Non sono emersi segnali di sicurezza nuovi o inattesi.
Conclusioni
Pur riconoscendo limiti quali il numero limitato di partecipanti di razza nera e la mancanza di dati sui biomarcatori del consumo di alcol, questa analisi provvisoria dimostra che la somministrazione sottocutanea di Semaglutide una volta a settimana, alla dose di 2,4 milligrammi, migliora significativamente l’istologia epatica nei pazienti con MASH e fibrosi da moderata ad avanzata. Oltre a risolvere la steatoepatite e ridurre la fibrosi, Semaglutide favorisce la perdita di peso e migliora i marcatori cardiometabolici come l’insulino-resistenza e il profilo lipidico.
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Questi risultati sono rilevanti per un’ampia popolazione affetta da steatosi epatica, obesità e diabete mellito di tipo 2. Il profilo di sicurezza è risultato coerente con gli effetti noti degli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Semaglutide rappresenta un’opzione terapeutica promettente e multi-target per affrontare le conseguenze epatiche e sistemiche della MASH, sebbene le conclusioni definitive sugli esiti clinici a lungo termine siano attese al completamento dello studio completo.