RNA-immagine: schema della funzione di tsRNA-Glu-CTC nella regolazione dell’omeostasi lipidica e nello sviluppo dell’aterosclerosi. Crediti: Nature Communications
Un team di ricercatori guidato da scienziati biomedici dell’Università della California, Riverside, ha identificato una piccola molecola di RNA, precedentemente trascurata, che svolge un ruolo fondamentale nel controllo della produzione di colesterolo nell’organismo e nello sviluppo di malattie cardiache. La molecola, chiamata tsRNA-Glu-CTC, potrebbe rappresentare un potenziale nuovo bersaglio per future terapie volte ad abbassare il colesterolo alto.
Utilizzando PANDORA-seq, una tecnologia di sequenziamento sviluppata presso l’UC Riverside, gli scienziati sono stati in grado di rilevare tipi nascosti di piccoli RNA nel fegato, l’organo centrale per il metabolismo del colesterolo. Hanno scoperto che il tsRNA-Glu-CTC è altamente abbondante nel fegato (oltre il 65% di tutti i tsRNA o piccoli RNA derivati da tRNA rilevabili) e risponde direttamente alle variazioni dei livelli di colesterolo. Lo studio è stato condotto sui topi.
La ricerca ha stabilito un collegamento diretto tra tsRNA-Glu-CTC e SREBP2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2), una proteina chiave nota come “regolatore principale” della produzione di colesterolo.
“Abbiamo scoperto che quando i livelli di tsRNA-Glu-CTC aumentano, aumenta l’attività di SREBP2, che attiva i geni che sintetizzano il colesterolo”, ha affermato Changcheng Zhou, Professore di scienze biomediche presso la Facoltà di Medicina dell’UCR e autore principale dello studio pubblicato su Nature Communications. “Questo meccanismo contribuisce direttamente all’aumento dei livelli di colesterolo e aumenta il rischio di aterosclerosi, ovvero l’ostruzione delle arterie“.
L’aterosclerosi è una malattia comune e grave causata dal lento accumulo di placche appiccicose, composte da colesterolo, grassi e altre sostanze, nelle arterie. Questo accumulo restringe le arterie, riducendo il flusso di sangue ricco di ossigeno ai tessuti e agli organi del corpo. Secondo i National Institutes of Health, circa il 50% degli americani di età compresa tra 45 e 84 anni convive con aterosclerosi non diagnosticata.
Nei loro modelli murini, i ricercatori hanno utilizzato con successo un oligonucleotide antisenso (ASO), materiale genetico progettato per bloccare l’RNA, per abbassare i livelli di tsRNA-Glu-CTC. “Ciò ha portato a una riduzione del colesterolo e a una minore gravità dell’aterosclerosi nei topi”, spiegano gli autori.
Zhou ha spiegato che questo approccio offre un vantaggio “a monte” rispetto ai farmaci esistenti per il colesterolo, come le statine, che agiscono più a valle nel percorso metabolico.
“Colpendo la molecola che innesca l’aumento della produzione di colesterolo, potrebbe essere possibile ottenere una regolazione più radicale e precoce del processo“, ha affermato.
Il team di Zhou ha anche scoperto che la forma naturale e chimicamente modificata di tsRNA-Glu-CTC era più efficace nel regolare il colesterolo rispetto alle versioni sintetiche, una scoperta che potrebbe guidare lo sviluppo di futuri farmaci mirati.
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Astratto
“I piccoli RNA derivati dall’RNA di trasferimento (tsRNA) si sono affermati come attori cruciali in diversi processi biologici. Tuttavia, il loro coinvolgimento nel metabolismo lipidico e nelle malattie cardiovascolari rimane elusivo. Utilizzando un metodo avanzato di sequenziamento PANDORA, identifichiamo tsRNA-Glu-CTC come il tsRNA più abbondante nel fegato di topo. Curiosamente, tsRNA-Glu-CTC è responsivo al colesterolo. La sovraespressione di tsRNA-Glu-CTC provoca ipercolesterolemia e steatosi epatica, mentre il suo silenziamento protegge dall’ipercolesterolemia e dall’aterosclerosi indotte dalla dieta nei topi. Meccanicisticamente, tsRNA-Glu-CTC regola geni lipogenici epatici chiave, tra cui Srebp2 , un regolatore principale del metabolismo lipidico. tsRNA-Glu-CTC interagisce con SREBP2 per regolare la propria trascrizione attraverso un motivo E-box. Abbiamo inoltre identificato modifiche sito-specifiche dell’RNA del tsRNA-Glu-CTC endogeno mediante un MLC-seq basato sulla spettrometria di massa e dimostriamo che il tsRNA-Glu-CTC modificato è un regolatore più potente dell’omeostasi del colesterolo rispetto alla sua controparte sintetica non modificata. Nel complesso, il nostro studio rivela un ruolo importante del tsRNA arricchito nel fegato nel metabolismo lipidico e nella salute cardiovascolare, aprendo nuove strade terapeutiche per le malattie cardiometaboliche”.
Sebbene gran parte del lavoro iniziale sia stato condotto su modelli murini, la rilevanza per l’uomo è notevole. I ricercatori hanno analizzato campioni di sangue umano e hanno osservato che gli individui con livelli elevati di tsRNA-Glu-CTC tendevano ad avere livelli di colesterolo circolante più elevati, suggerendo che il meccanismo di regolazione recentemente scoperto sia attivo nella fisiologia umana.
“Il nostro studio rappresenta la prima prova che un tsRNA può influenzare direttamente il metabolismo del colesterolo e le malattie cardiache, indicando una nuova direzione per la prevenzione degli eventi cardiovascolari“, ha affermato Zhou.
Fonte: Nature