SARS-CoV-2-Immagine Credit Public Domain-
Negli ultimi quattro anni, l’agente patogeno responsabile della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), SARS-CoV-2, ha infettato più di 770 milioni di persone e causato più di 6,9 milioni di morti in tutto il mondo. Il grave impatto di SARS è spesso attribuito alla sua capacità di sopprimere la risposta dell’interferone (IFN) inducendo contemporaneamente la produzione di varie citochine.
Questa duplice azione porta direttamente a una tempesta di citochine, un fattore critico che contribuisce alla mortalità dei pazienti affetti da COVID-19. Tuttavia, i meccanismi precisi attraverso i quali SARS-CoV-2 avvia questa tempesta di citochine sono rimasti sfuggenti.
Per fare chiarezza sulla causa della tempesta di citochine, un gruppo di ricerca guidato dal Prof. Xue Yuanchao dell’Istituto di Biofisica dell’Accademia Cinese delle Scienze, insieme ai suoi collaboratori, ha profilato le interazioni RNA-RNA di SARS-CoV-2 e dell’ospite.
Questo studio, pubblicato su Molecular Cell il 20 dicembre, svela per la prima volta le complessità molecolari di come l’RNA di SARS-CoV-2 interagisce con e stabilizza gli mRNA dell’ospite, innescando infine la tempesta di citochine.
Utilizzando la tecnologia all’avanguardia RIC-seq, i ricercatori hanno mappato in modo completo le interazioni RNA-RNA tra SARS-CoV-2 e ospite nelle cellule infette e nei tessuti polmonari ottenuti da due pazienti deceduti con COVID-19. Attraverso l’analisi della spettrometria di massa dell’analisi pull-down dell’RNA, i ricercatori hanno scoperto che l’RNA di SARS-CoV-2 forma coppie di basi con 3′ UTR degli mRNA ospiti e recluta la proteina legante l’RNA YBX3 per stabilizzare gli mRNA ospiti in A549-ACE2 e Vero cellule. È importante sottolineare che l’interferenza con l’interazione tra SARS-CoV-2 e RNA-RNA ospite o l’abbattimento di YBX3 ha ridotto significativamente la stabilità dell’mRNA dell’ospite e ha ostacolato la replicazione di SARS-CoV-2.
Tra gli mRNA dell’ospite stabilizzati, NFKBIZ è emerso come un fattore chiave nel promuovere la produzione di citochine e nel sopprimere le risposte IFN, contribuendo potenzialmente alla tempesta di citochine. L’abbattimento di NFKBIZ ha comportato una diminuzione significativa dei livelli di espressione di fattori proinfiammatori come IL-6, IL-8 e CXCL2, mentre i livelli degli IFN di tipo I/III, inclusi IFNB1, IFNL1 e IFNL2, sono aumentati. Questi risultati suggeriscono che SARS-CoV-2 può indurre una tempesta di citochine tramite mRNA ospiti stabilizzati, con NFKBIZ che gioca un ruolo fondamentale.
Questa ricerca non solo fa luce sul ruolo regolatore delle interazioni RNA-RNA nell’immunopatogenesi dei virus a RNA come SARS-CoV-2, ma contribuisce anche allo sviluppo di nuove strategie per combattere COVID-19.
Leggi anche:SARS-CoV-2: scoperti serbatoi virali
I risultati dello studio aprono nuove strade per interventi mirati volti a interrompere i meccanismi molecolari specifici responsabili della tempesta di citochine associata a casi gravi di COVID-19.
Fonte:Molecular Cell
