Retinite pigmentosa: il sistema del complemento impedisce la degenerazione retinica

retinite pigmentosa

Immagine, le sezioni retiniche di un paziente con retinite pigmentosa mostrano la microglia (verde) che migrano nello strato fotorecettore (blu) una volta iniziata la degenerazione.L’inserto mostra la microglia che esprime C3 (rosso), che si è verificata nel contesto della degenerazione dei fotorecettori. (Credito: NEI).

I ricercatori del National Eye Institute hanno scoperto che il sistema del complemento sembra proteggere dalla degenerazione retinica nella retinite pigmentosa. La ricerca contraddice le scoperte precedenti, che hanno dimostrato che il sistema del complemento accelera la condizione.

“Il sistema del complemento, insieme con gli anticorpi, è un elemento essenziale del sistema immunitario nei meccanismi di difesa umorale contro gli agenti infettivi. Si tratta di un sistema di mediazione umorale, costituito da circa 30 proteine circolanti nel sangue e di membrana, capaci di interagire reciprocamente e con le membrane cellulari”. 

Utilizzando un modello murino della malattia, i ricercatori hanno scoperto che l’attivazione del sistema del complemento ha aiutato ad eliminare le cellule morte e mantenere la retina in uno stato omeostatico (fisiologicamente equilibrato). La scoperta contraddice studi precedenti che suggeriscono che il sistema del complemento gioca un ruolo nel peggioramento della degenerazione retinica.

“L’attivazione del complemento è stata implicata come contributo alla neurodegenerazione nelle patologie retiniche e cerebrali, ma il suo ruolo nella retinite pigmentosa, una malattia degenerativa ereditaria e ampiamente incurabile dei fotorecettori, non è chiaro”, scrivono gli autori sul Journal of Experimental Medicine.

La retinite pigmentosa è la principale causa di cecità associata alla degenerazione retinica ereditaria. Si stima che colpisca circa 1 su 4.000 persone tra tutte le fasce di età e circa una su tre tra le persone di età compresa tra 45 e 64 anni.

Cos’è la retinite pigmentosa?

Una retina sana è una sottile membrana sensibile alla luce che riveste la parte interna dell’occhio nei vertebrati e in alcuni molluschi. Questa membrana fotosensibile è costituita da bastoncelli e coni che vengono stimolati dai raggi luminosi e trasmettono impulsi al nervo ottico.

Nella retinite pigmentosa, i cambiamenti nell’epitelio pigmentato e il danno alla vascolarizzazione retinica causano il deterioramento delle cellule fotosensibili della retina. I fotorecettori sia a bastoncino che a cono sono interessati, ma il malfunzionamento dei fotorecettori è il problema più comune. I problemi iniziano con una perdita della vista con difficoltà a vedere specialmente in condizioni di scarsa illuminazione. Questo è indicato come visione a tunnel; la visione centrale non è influenzata fino alle fasi successive della progressione della malattia.

Non esiste una cura per la condizione e non sono disponibili trattamenti che possano prevenire la progressiva perdita della vista. I ricercatori stanno attualmente valutando potenziali trattamenti, tra cui la terapia genica e le terapie antiossidanti.

Cosa ha mostrato la ricerca precedente?

Ricerche precedenti hanno dimostrato che l’attivazione del sistema del complemento che media l’infiammazione, accelera la progressione della malattia nella degenerazione maculare senile (AMD), che è una delle principali cause di cecità nelle persone di età pari o superiore a 65 anni.

“Molte ricerche sono dedicate allo studio di terapie che tentano di alterare il ruolo del sistema immunitario in malattie ereditarie come la retinite pigmentosa perché tali trattamenti avrebbero un’ampia applicabilità, indipendentemente dalla mutazione causativa”, dice Wai T Wong, capo ricercatore del National Eye Institute.

Il ruolo del sistema di complemento è complesso

Ora, lo studio di Wong e del team ha dimostrato che il sistema del complemento può essere effettivamente coinvolto nella retinite pigmentosa, ma può in effetti peggiorare o frenare la degenerazione retinica, a seconda del contesto.

Apprezzare questa complessità è importante per guidare lo sviluppo di terapie che mirano al sistema immunitario del complemento per trattare le malattie degenerative della retina”, afferma Wong.

Vedi anche, Retinite pigmentosa: sperimentato CRISPR per ripristinare la funzionalità retinica nei topi

Per lo studio in corso, l’autore principale Sean Silverman e il team, hanno valutato l’espressione genetica del sistema del complemento in un modello murino di retinite pigmentosa. Hanno scoperto che l’upregulation e l’attivazione del sistema coincidevano effettivamente con la degenerazione dei fotorecettori e che ciò avveniva esattamente nella stessa area in cui si trovava la degenerazione.

“Avendo trovato un complemento sulla scena del crimine, volevamo sapere se stava aiutando o frenando il processo degenerativo”, spiega Wong.

Successivamente, il team ha analizzato il ruolo che un componente principale del sistema immunitario – C3 – e il suo recettore – CR3 – può svolgere confrontando i topi senza C3 o CR3 con topi che li esprimono normalmente.

Hanno scoperto che la degenerazione retinica era peggiore tra i topi con genetica ablazione di C3 e CR3 . I fotorecettori a bastoncino, che sono le prime cellule a essere distrutte nella retinite pigmentosa, sono stati rapidamente persi e tutto questo è stato accompagnato da un’impennata nell’espressione di citochine infiammatorie neurotossiche.

L’interazione C3-CR3

I ricercatori sapevano che C3 è secreto dalle microglia, cellule immunitarie del sistema nervoso centrale che fungono da macrofagi, pulendo i detriti cellulari in una retina sana per mantenere la sua funzione. Il recettore CR3 risponde alla presenza di C3 segnalando alla microglia.

La rottura di questa interazione C3-CR3 determina una ridotta capacità della microglia di fotorecettori morti fagocitari, che si accumulano poi nella retina, stimolando una maggiore infiammazione e degenerazione che accelera abbastanza rapidamente”, dice Wai T Wong, capo ricercatore. La microglia dei topi senza C3 o CR3 nelle loro retine, collocata in una capsula di Petri, è stata trovata tossica per i fotorecettori.

I risultati suggeriscono che nella retinite pigmentosa, l’attivazione del sistema del complemento aiuta a eliminare le cellule morte e mantenere la retina in uno stato omeostatico fisiologicamente equilibrato.

Tuttavia, nel caso dell’AMD, gli effetti dannosi innescati dall’attivazione del complemento hanno portato i ricercatori a testare gli inibitori del sistema del complemento.

“I nostri risultati suggeriscono che questo approccio può essere appropriato per alcuni scenari della malattia, ma può indurre risposte complesse in altri scenari di malattia inibendo le funzioni utili e omeostatiche dell’infiammazione“, suggerisce Wong.

“Questi meccanismi neuroinfiammatori omeostatici sono rilevanti per la progettazione e l’interpretazione degli approcci terapeutici immunomodulatori alla malattia degenerativa della retina”, scrive il team.

Ora sono necessarie ulteriori ricerche per scoprire come e in quali circostanze l’attivazione del sistema del complemento può essere benefica o dannosa in termini di effetto sui fotorecettori e sulla progressione della malattia dell’occhio.

Fonte: Comunicato stampa National Institutes of Health del 17 giugno 2019. nih.gov.

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